目标：在机械通气患者中，深度镇静通常被认为会诱发“呼吸麻痹”，即无自发呼吸努力，而通常认为轻度镇静可以保留自发努力。本研究旨在确定这些常见假设的有效性，评估呼吸驱动与镇静深度和急性呼吸衰竭时无呼吸机天数的关联。
设计：前瞻性队列研究。
设置：患者在-年的2个月期间从代表医院的内科、外科和心脏专科的五个ICU入组。
患者：符合条件的患者是在入组前不超过36小时接受有创通气的危重成人。排除呼吸功能受损或呼气流量受限的神经肌肉疾病患者。
干预：通过P0.1测量呼吸驱动，P0.1是患者吸气开始时气道闭塞0.1秒期间气道压力的变化，每12±3小时一次，持续3天。通过里士满镇静量表评估镇静深度。分析评估P0.1与Richmond躁动镇静量表（主要结果）和无呼吸机天数的关联。
测量和主要结果：包括在五个ICU中接受次床边评估的56名患者。P0.1介于0和13.3cmH2O之间（中值[四分位距]，0.1cmH2O[0.0-1.3cmH2O]）。P0.1与Richmond躁动镇静量表无显著相关性（RSPearman，0.02；95%CI，0.12-0.16；P=0.80）。考虑P0.1三个层次(范围小于0.2、0.2-1.0、大于1.0cmH2O)，中等层次患者的无呼吸机天数明显多于最低层次患者(发生率比0.78；95%置信区间,0.65--0.93；P0.01)或最高层次(发病率比，0.58；95%置信区间,0.48--0.70；P0.01)。
结论：镇静深度不是危重症时呼吸驱动的可靠标志。在常规镇静深度范围内，呼吸驱动可以是低、中、高。
前言
在危重疾病的有创机械通气期间，临床实践指南建议根据疼痛和躁动/镇静情况滴定镇痛药和镇静剂的用量，尽可能以轻度镇静为目标。尽管如此，有时会规定深度镇静以促进肺保护性通气或消除患者呼吸机不同步。例如，患有哮喘持续状态的患者可能会接受深度镇静，试图通过允许的高碳酸血症引起低通气，从而减轻灾难性的动态过度充气。类似地，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，可以选择深度镇静以试图保持低潮气量并防止某些患者-呼吸机不同步。在这种情况下，镇痛药和镇静剂不仅用于镇痛、抗焦虑或镇静目的，而且用于抑制自发呼吸努力，我们称之为“去自主呼吸”作用。这种做法的功效未知。尽管部分或完全呼吸作用可能有帮助促进特定患者的肺保护，而在其他患者中，这是镇痛剂和镇静剂的意外副作用。长期、完全的呼吸系统溶解可能导致膈肌废用性萎缩，阻碍呼吸机撤机。更好地了解镇静深度和呼吸驱动之间的关系对于提供肺和横膈膜保护性通气并最大程度地减少镇静的潜在有害副作用很重要。呼吸驱动可以在床边使用P0.1轻松量化，即在患者吸气开始时的短暂（0.1秒）气道闭塞期间气道压力的变化。P0.1量化吸气开始时呼吸中枢的运动输出，并且是大多数现代ICU呼吸机可用的经过充分验证的驱动力测量。然而，在临床实践中并没有常规监测呼吸驱动力。相反，通常认为深度镇静抑制呼吸驱动，而轻度镇静则保留它。这种常见的临床假设与我们自己在床边的经验相冲突，在此期间我们观察到镇静对驱动的影响是高度可变的。因此，本研究旨在评估需要有创机械通气的急性呼吸衰竭患者呼吸驱动与镇静深度的相关性。鉴于呼吸驱动对肺和膈肌保护的潜在影响，我们还评估了其与无呼吸机天数的关联。
材料和方法
患者
该前瞻性队列包括在前36小时内新启动有创机械通气的危重成人。患者在-医院的五个ICU（内科、外科和心脏）入组，为期2个月。患者因呼吸功能受损的神经肌肉疾病、导致呼气流量受限的阻塞性气道疾病、主动漏气的胸管、气管切开术或呼吸机无法测量P0.1而被排除在外。加州大学圣地亚哥分校审查委员会在同意豁免的情况下批准了这项研究。
P0.1的测量
P0.1是在全功能ICU呼吸机上使用经过验证的自动操作测量的。在操作过程中，呼吸机吸气阀在下一个患者触发的吸气周期的前毫秒（0.1秒）内保持关闭，这个时间段被认为太短而无法被患者有意识或无意识地检测到。使用呼吸机测量此短暂闭塞期间气道压力的变化，作为P0.1。在0.1秒闭塞后，吸气阀打开，并输送流量。尽管一些呼吸机在没有阻塞的触发阶段估计P0.1，但在本研究中，仅使用了执行P0.1测量常规方法并具有适当0.1秒阻塞的呼吸机。对于每次评估，重复P0.1测量连续3次，并报告平均值。P0.1测量在3天内每12±3小时进行一次（总共最多6次评估），紧接在镇静深度、疼痛和谵妄的床边评估之前。为确保数据代表暴露情况，在临时自发觉醒和呼吸试验期间未进行测量。入组患者接受治疗的时期神经肌肉阻滞剂被排除在分析之外。
床边评估
在每次P0.1测量后立即由训练有素的研究人员进行床边评估，每天两次。镇静深度使用Richmond躁动镇静量表(RASS)评估，疼痛使用重症监护疼痛观察工具(CPOT)评估，谵妄使用ICU混乱评估方法评估。在不知道目标RASS或护士图表值的情况下进行评估。记录生命体征、呼吸机设置、镇痛/镇静剂暴露和最近的血气。通过基线急性生理学和慢性健康评估-II(APACHE-II)和每日顺序器官衰竭评估(SOFA)评估疾病严重程度。
镇痛和镇静剂暴露
镇痛和镇静按照常规护理进行管理，包括护士驱动的滴定以达到规定的目标RASS范围（例如，RASS，0到–2；–1到–3；–2到–4；或–3到–5）(29–32)。医院协议，与实践指南一致，每日中断镇静和自主呼吸试验以进行拔管准备筛查。为了量化镇痛剂/镇静剂暴露，考虑了三个时间间隔：1)评估时持续输注镇静剂/镇痛剂的当前剂量，2)总累积剂量，包括在床边评估前一小时内接受的总剂量，以及3)在床边评估前12小时内收到的总剂量，包括大剂量。
临床结果
随访患者直至出院，包括生命状态、第28天的无呼吸机天数、机械通气持续时间和ICU/医院住院天数。无呼吸机天数计算为从机械通气成功解放到幸存者第28天之间的时间，以及非幸存者的零日。在第28天之前存活出院的患者被假定为在第28天存活。
统计分析
对于主要结果，Pearson和SPearman相关性评估了P0.1与RASS之间的关联，分别针对六个时间点和所有观察结果。构建线性混合模型以评估P0.1与镇静深度随时间（固定效应）与随机受试者特异性截距的受试者内关联。模型r2量化了由固定效应解释的方差比例。在线补充中详细介绍了敏感性分析。还构建了具有随机截距的线性混合模型，以评估P0.1与疼痛、谵妄、镇痛和镇静药物暴露、血气结果、呼吸参数和疾病严重程度随时间的关系。为了评估呼吸驱动与无呼吸机天数的关联，进行泊松回归，输入每位患者在可用评估中的平均P0.1作为感兴趣的预测因子，P0.1被输入为线性和二次项，统计指示非线性关系的二次项的重要性，保证其保留在模型中。针对APACHE-II、基线PaO2:FiO2和平均RASS调整的多变量模型。为了帮助非线性关系的可解释性，重新运行未调整的泊松回归，将P0.1作为分类变量分成三个层次。执行局部估计散点图平滑(LOESS)回归以可视化数据。为了评估呼吸驱动与院内死亡率的关联，使用逻辑回归模型，其中P0.1输入为上述线性和二次项。两侧alPha为0.05被认为具有统计显著性。
结果
患者
61名患者符合筛选标准，4名患者因呼吸机缺乏P0.1能力而被排除，1名患者因呼吸功能受损的神经肌肉疾病而被排除。56名患者被纳入最终分析。考虑到过早死亡、拔管和使用神经肌肉阻滞剂，在3天的测量窗口中有个符合条件的床边观察期。由于研究人员不可用，7个观察结果(3.4%)缺失，留下个具有P0.1测量值的床边观察结果以纳入最终分析。患者在插管后19(10.5-29)小时被纳入中位数（四分位距[IQR]）。大多数患者(77%)因低氧性呼吸衰竭而插管，一半患者在入组时患有ARDS（表1）。患者在入组时病情严重，由APACHE-II和SOFA评分表示，预测死亡率为33-50%。观察到的住院死亡率为33.9%。
镇静深度、疼痛和谵妄
在大约一半的评估(48.2%)中，患者深度镇静（RASS，–4或–5）；大多数患者(75%)至少有一项研究评估表明深度镇静。观察到的最轻镇静深度为RASS+1，对应于无攻击性运动的烦躁/焦虑外观。关于患者内镇静深度随时间的变化，67.9%的患者RASS至少相差一个水平，41.1%的患者至少相差两个水平（表2）。在6.1%的评估中，患者的行为表现提示疼痛（CPOT2）。在20.6%的合格评估中，患者的谵妄筛查呈阳性。
由P0.1评估的呼吸驱动
在项单独评估中，P0.1的范围为0到13.3cmH2O，中值(IQR)值为0.1cmH2O(0.0–1.3cmH2O)（图1）。在次测量中，只有38次(19%)的P0.1介于0.5和1.5cmH2O之间，这在健康人休息时被认为是正常的。在24.4%(48of)的测量中，P0.1超过了1.5cmH2O。相比之下，在一半(49.2%)的测量中，P0.1为零，表明没有呼吸驱动。近一半(41.1%)的患者至少有一项P0.1超过1.5cmH2O的评估，包括44.4%ARDS患者。研究期间P0.1的平均患者内范围为1.3cmH2O（最小范围，0cmH2O；最大范围，12.2cmH2O）。
呼吸驱动和镇静深度
图1根据RASS显示了所有观测值的P0.1值。图形上没有明显的显著关联。在RASS–3至–5的患者中观察到20个最高P0.1值中的18个，包括所有10个最高P0.1值。在横断面分析中，RASS与P0没有显著相关性。在任何评估时间（图2）。相关系数始终接近零。考虑到通过线性混合模型随时间推移的平均患者内部效应，较高的RASS与较高的P0.1相关性较差（r2=2.4%；P=0.02；表3）。在敏感性分析中，RASS与P0.1没有显著相关性调整疼痛和谵妄（表3）。
呼吸驱动和疼痛
在21.6%的无痛观察中，P0.1超过1.5cmH2O。在无明显疼痛的患者中观察到20个最高P0.1值中的16个。在评估患者内部关联的线性混合模型中，较高的CPOT与较高的P0.1相关性较差（r2=4.0%）（表3）。当进入CPOT作为疼痛的二分法测量时，观察到类似的缺乏有意义关联（r2=1.6%）。
呼吸驱动和谵妄
在21.8%的没有谵妄的观察中，P0.1超过1.5cmH2O。在不符合谵妄标准的患者中观察到20个最高P0.1值中的13个。在评估患者内部关联的线性混合模型中，谵妄与较高的P0.1弱相关（r2=5.8%）（表3）。
呼吸驱动和镇静剂暴露
前一小时更高的丙泊酚剂量与P0.1的适度下降微弱相关（表2）。苯二氮卓和阿片类药物滴定与P0.1没有显著相关性。
呼吸驱动和其他因素
评估了P0.1与其他因素的患者内部关联，以再次确认P0.1作为呼吸驱动量度的面部有效性。较低的PH、较高的呼吸频率和较高的分钟通气量与较高的P0.1相关（表4和5）。调整镇静深度后，更严重的疾病(SOFA)也与更高P0.1相关。
临床结果
平均P0.1与无呼吸机天数呈显著的非线性关联(未调整泊松模型系数:无呼吸机天数=-0.P0.12+0.P0.1+2.；P0.1P0.01)。在对基线APACHE-II、基线PaO2:FiO2和平均RASS进行调整的多变量模型中，这种相关性仍具有统计学意义，且定性不变。重新运行未调整的P0.1三环(范围=0.0-0.1,0.2-1.0和1.1-8.1)作为类别变量的模型，中间三环作为参照组显示出类似的关系。中胎期患者比最低胎期患者有更多的无呼吸机天数(发病率比[IRR]，0.78；95%CI,0.65-0.93；P0.01)或最高的三分位(IRR,0.58；95%置信区间,0.48--0.70；P0.01)。同样的关系在*土回归中也很明显:中度呼吸驱动的患者平均比无驱动或高驱动的患者有更多的无呼吸机天数(图3)。P0.1作为线性或二次项进入logistic模型，在单变量或多变量模型中与死亡率没有显著相关。
讨论
这项研究表明，镇静深度是呼吸驱动不良的替代指标，比如在患有急性呼吸衰竭的危重成人中所进行的P0.1。在常规靶向镇静深度范围内，呼吸驱动可能低、中或高。深度镇静通常不能抑制呼吸驱动，轻度镇静不能确保保留呼吸努力，许多未镇静的清醒患者呼吸驱动正常。中度呼吸驱动患者的无呼吸机天数比驱动力高或完全没有驱动力的患者多。ICU镇静倡导的临床实践指南使用经过验证的工具来识别、治疗和预防疼痛、激动/焦虑和谵妄.尽管这些指南中没有，但监测呼吸驱动可能有助于评估是否达到了预期的临床效果，并在为其他适应症开具镇静剂处方时识别不良副作用。如果为呼吸溶解开具深度镇静剂但未能降低驱动力，则会使患者暴露于过量镇静剂/镇痛剂的潜在伤害，而没有任何益处。为减轻疼痛或焦虑而开出的镇静剂可能会导致隐匿性呼吸系统溶解，有可能导致呼吸肌废用性萎缩。患有急性呼吸衰竭的危重患者有多种可能导致高呼吸驱动的因素：疼痛、焦虑、全身和大脑炎症、感染、肺机械扰动、酸血症、高碳酸血症和低氧血症等。在其他参与者开车的情况下，仅能缓解疼痛或焦虑的药物不太可能实现呼吸系统溶解。评估疼痛和焦虑/镇静的常用工具（例如CPOT和RASS）包括“呼吸机拮抗”，作为疼痛和焦虑/激动的标志。我们的数据表明，高驱动力是患者-呼吸机不同步的直接原因，可能被解释为“与呼吸机抗争”，通常对镇痛或抗焦虑药没有反应，并且经常出现缺乏躁动的情况。许多镇静剂和镇痛剂可以直接调节呼吸模式。先前在非危重患者中进行的研究发现，丙泊酚会抑制吸气肌的努力并导致快速的浅呼吸模式。据报道，咪达唑仑也有类似的作用，它也可能减弱对二氧化碳的通气反应。相比之下，右美托咪定被认为对呼吸驱动或模式几乎没有影响。阿片类药物可能导致呼吸缓慢，但对驱动压的影响较小，并可产生独特的呼吸模式，其特征是长时间主动呼气和腹部肌肉收缩。在本研究中，较高的丙泊酚剂量与P0.1的适度降低相关，而苯二氮卓类或阿片类药物未观察到明显的患者内效应。
本研究未记录临床医生对特定镇静剂或镇静深度的基本原理，并且有多种原因可以针对特定患者使用特定镇静深度。然而，我们的数据表明健康志愿者或手术患者中描述的剂量反应关系在危重疾病期间以常规处方剂量不一致地重现。P0.1作为呼吸驱动的衡量标准确实存在局限性。P0.1测量呼吸中枢的运动输出，并且可能由于肌肉无力、疲劳或其他神经机械耦合中断而与神经驱动不一致。这项研究在呼吸机课程的早期研究的患者，并排除了已知神经肌肉无力的患者，以减轻这种担忧。P0.1中的呼吸间变异性需要对多个连续测量进行平均以获得代表性值，这是本研究中使用的一种方法。具有内在呼气末正压(PEEP)的呼气流量限制会在吸气肌肉努力和气道开口处的压力变化之间引入相位延迟。有明显流量受限的患者被排除在本研究之外，以消除这种潜在的担忧，尽管先前的数据表明P0.1尽管存在内在PEEP，但仍然有效。测量技术因呼吸机而异，由此产生的不精确性可能会阻碍临床应用。令人欣慰的是，无论采用何种技术，新呼吸机的报告值相似。呼吸驱动的替代措施，包括横肌的电活动、食道压力和膈肌压力，在技术上具有挑战性，并且无法广泛使用。
相比之下，P0.1几十年来得到了很好的验证，在现代ICU呼吸机上几乎无处不在，通常完全自动化，无需技术专长，并且可以随着时间的推移连续监测呼吸。P0.1以前没有被研究用于监测镇静效果，但已用于在压力支持通气期间滴定辅助和评估拔管准备。P0.1极端值（高或低）与较少的无呼吸机天数之间的关联可能不会成为因果。高驱动力和完全药理学呼吸作用可能是导致发病率独立于驱动力的潜在病理的标志物。然而，在调整APACHE-II、PaO2:FiO2和RASS后，P0.1与无呼吸机天数的关联仍然显着。在有风险的患者中，高驱动可能会通过以下方式延长呼吸机撤机时间：1)加重肺损伤（高潮气量、呼吸触发延迟、肺外伤，2）加重膈肌疲劳和损伤（呼吸辅助肌不足或不同步），3)催促用额外的镇静剂/镇痛剂，伴随着副作用。低驱动可能会通过呼吸肌萎缩和过量镇静/镇痛剂暴露延长呼吸机撤机时间。危重疾病中呼吸驱动的最佳水平尚不清楚，可能取决于肺损伤、膈肌损伤的潜在冲突风险以及旨在调节驱动的干预措施的副作用。在考虑仅用于呼吸溶解的药物干预之前，应尝试调整呼吸机以优化患者与呼吸机的相互作用并治疗潜在高驱动力的原因。在没有严重肺损伤的病情较轻的患者中，接受增强的驱动力和允许的不同步可能比增加镇静剂、镇痛剂或麻痹剂更可取，而在肺损伤风险极高的特定患者中，情况可能相反。尝试使用镇静剂和镇痛剂进行呼吸系统溶解是否有益于这一狭窄的高危人群尚不清楚，但深度镇静和呼吸肌麻痹风险已得到充分证实。
结论
镇静深度是呼吸驱动力的不良标志，不应用作危重疾病期间驱动力的替代物。在常规目标镇静深度范围内观察到呼吸驱动（高和低）的极端情况，并且与更少的无呼吸机天数独立相关。测量呼吸驱动以指导临床决策是否可以改善结果尚不清楚，值得评估。
---CriticalCareMedicine:June9,-VolumeLatestArticles-Issue-
doi:10./CCM.
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