由新型冠状病*SARS-CoV-2引起的COVID-19于年12月成为公共卫生威胁，并于年3月被世界卫生组织宣布为大流行病。谵妄，一项提示预后不良的危险进展，可作为重症患者全身伤害的晴雨表。来自中国的25％的脑病的早期报道很可能被严重低估了，我们知道，当谵妄没有有效的监测工具时就会发生。实际上，由于至少七个因素，COVID-19患者处于谵妄的风险增高，这些因素包括（1）直接入侵中枢神经系统（CNS），（2）CNS炎性介质的诱导，（3）其他器官系统的继发衰竭；（4）镇静策略的影响；（5）延长机械通气时间；（6）制动；（7）其他必需但不幸的环境因素，包括社会孤立和无亲属陪伴的隔离。鉴于对病*病理生物学的早期了解以及用于治疗重症患者的新兴干预措施，谵妄的预防和管理被证明具有极大的挑战性，尤其是在重症监护病房（ICU）中。COVID-19大流行期间的主要重点在于组织方面的问题，例如，缺乏通风机、缺少个人防护设备、资源分配、优先考虑有限的机械通风选项以及临终护理。但是，ICU患者的护理标准（包括谵妄妄管理）必须保持尽可能高的质量，着眼于长期生存和最小化与重症监护后综合征(PICS)相关的问题。本文讨论ICU专业人员(如医生、护士、物理治疗师、药理学家)如何利用我们的知识和资源，通过减少可改变的危险因素来限制谵妄患者的负担，尽管大流行带来了沉重的工作量和困难的临床挑战。
CritCare.Apr28;24(1):.
译者按：尽管新型冠状病*疾病（COVID-19）目前在我国得到较好的控制，但其已在多个国家迅速蔓延，演进为全球大流行，并将持续较长时间。数据表明，COVID-19患者中有相当数量为危重症，其救治有赖于标准化和规范化的ICU管理流程。谵妄作为一项提示患者预后不良的危险进展，是ICU中经常面临的共性问题。由于新型冠状病*所表现出的神经侵犯潜能，这一问题更加需要引起警惕。译者此前有幸参与了COVID-19危重患者抢救的一线工作，发现不少患者存在不同程度的“脑病”表现，深切感受到谵妄管理对于救治该病的重要性。Kotfis教授等就导致谵妄的潜在因素、新型冠状病*侵犯神经系统的可能机制以及当前治疗策略中存在的问题与解决方案进行了较为全面的阐述，为当前大环境下COVID-19救治的临床决策提供参考，也为神经重症管理提供了思路与启发。01
前言
由新型冠状病*SARS-CoV-2引起的COVID-19于年12月成为公共卫生威胁，并于年3月被世界卫生组织宣布为大流行病。许多住院的COVID-19病人会出现谵妄，鉴于对该病*的病理生物学的早期了解，表明其侵入脑干，以及用于治疗这些危重病人的新兴干预措施，谵妄的预防和管理可能被证明极具挑战性，尤其是在重症监护室（ICU）中。除了COVID-19的神经生物学和重症监护病房中无所不在的典型诱发谵妄因素外，这种流行病还造成了极端孤立与接触隔离（包括亲人在内），以及无法自由行动的情况，这实质上建造了“谵妄工厂”，必须显式地解决这一问题，以最大程度地提高在护理期间的人的尊严和尊重。
在COVID-19患者中，谵妄可能是直接中枢神经系统（CNS）入侵、CNS介质的诱导、其他器官系统衰竭的继发作用、镇静策略、机械通气时间延长或环境因素的一种表现，包括社会隔离。从与冠状病*家族其他密切相关的病*中借鉴经验，直接CNS侵害似乎很少和晚期可出现在病程，但可能与癫痫发作，损伤意识或颅内压增高征象有关。此类症状可能需要专门的神经强化治疗。对冠状病*科的免疫反应似乎是由急性溶细胞性T细胞活化介导的。如果反应失调，这种反应可能会引起自身免疫性脑病。次要作用包括脑缺氧或代谢异常，与肺部或其他器官系统衰竭有关，例如在其他各种类型的谵妄中可见。环境和医源性因素，例如长时间的机械通气，镇静剂（尤其是苯二氮卓类药物）和制动，也极大地增加了ICU谵妄的风险，并且在急性COVID-19感染的情况下也可能促进其发展。
在一项来自武汉的早期回顾性研究中，Mao等人报告指出，只有7.5％的图表记录表明“意识受损”，这是唯一接近谵妄的术语。在回顾性图表审查中，谵妄报告不足的现象非常普遍，而妄症的发生率低于十分之一则可能被低估了。这与文献是非常一致的，即高达75％的患者中，谵妄的发生是被漏诊的，除非所使用的目标谵妄监测，以检测这种形式的急性脑功能障碍。此外，在COVID-19中，如果我们允许患者遭受未缓解谵妄，发生并发症的风险包括后天性痴呆和ICU后天性无力（ICU-AW）以及抑郁症和PTSD，定义为重症监护综合症（PICS）和家庭成员中PICS（PICS-F）的疾病会严重加剧。
本文将讨论ICU专业人员（例如，医生，护士，物理治疗师，药理学家）如何利用我们的知识和资源，通过减少可调整的风险因素来减轻谵妄对患者的负担，尽管这种流行病造成了沉重的工作量和临床难题。例如，已有学者强调合理的镇痛和镇静剂的使用，并特别注意监测和减轻谵妄。
02
导致ICU谵妄的潜在因素
谵妄是急性脑功能障碍的最常见临床表现，在COVID-19的背景下尤其重要。如先前在败血病患者中所描述的，它可以被认为是感染的早期症状。因此，应使用专用的心理测量工具，即CAM-ICU或ICDSC，积极筛查谵妄。也有理由认为谵妄严重程度，其可以用CAM-ICU-7或DRS-R-98测定，可能与COVID-19严重性有关。SARS-CoV-2病*引起的肺炎，特别是在老年患者。由于高龄是谵妄的独立危险因素，因此可以假定那些与COVID-19相关的严重肺部疾病风险最高的患者也可能患谵妄的风险最大。据报道，有近90％的需要进入重症监护病房的COVID-19患者需要进行机械通气，无论是无创（NIV）（42％）还是有创需要插管（48％）。目前，由于雾化增加病*载量的报道，当ICU资源有限时，不建议使用NIV。
对危重病人给予镇静药物，尤其是镇静催眠药和抗胆碱能药的与谵妄的发展相关。尽管诸如ABCDEF集束化治疗等治疗方案在降低谵妄发生率并改善重症患者的护理水平方面取得了长足进步，但最近世界各地受COVID-19打击最严重的地区的报告表明，由于劳动力紧张或资源短缺，需要一种灵活的管理方法。必须强调的是，与covid19相关的疾病的重要性，在过度拥挤的环境中，在插管前或等待进入ICU之前呼吸窘迫的不合作患者，与极度兴奋的谵妄相关的躁动在理论上可能是院内疾病传播的一个来源。
在SARS-CoV-2暴发期间，导致ICU谵妄发生的另一个潜在因素是由社会疏远策略和隔离措施造成的社会隔离，这可能对老年人尤其困难，因为他们没有或只有来自护理人员的有限支持。在covid19的年龄，为了使曲线变平，减缓病*的传播，医院制定了不探视或非常有限的探视*策，这可能会传播一种隔离感，最终导致病人的迷失方向和缺乏意识。现在所需要的,不仅是高质量的ICU护理、危重病人集中在提供足够的呼吸支持,而是一种识别源和程度的心理和精神痛苦的患者以及他们的家庭提供最道德和人为本护理在这人道主义危机。许多来自不同宗教背景的患者将需要宗教服务的支持，而这些服务很可能在很长一段时间内无法提供。在医院的*策之后，应作出更多努力支持患者与家庭的互动。这必须包括在繁忙的ICU期间进行电话和视频通话的专用时间和精力。此外，医院管理层应提供所有可能的通信新技术选项，包括电话会议或便携式扬声器。所有这些概念都在（图1）中进行了总结。
图1.SARS-CoV-2大流行期间导致ICU谵妄的潜在因素
这对谵妄的患者以病人为中心的方法尤其重要,其中大多数是老年人,可能遭受一个进化神经认知障碍、性欲减退或失语症患者,不能表达他们的情感和精神需求,并将通常在医疗危机中得到安慰的亲戚,朋友,和护理人员。在这些艰苦和困难的时期，医院管理人员需要更深刻的人文意识来为危重病人提供高质量的护理。工作量已经随着新病人和病情恶化的病人的数量而增加，但是为了提供最大限度的人道主义护理和保持尊严，我们必须把精神和精神需要的满足看作是一种医疗干预。然而，显而易见的是，在COVID-19大流行期间，封装在ABCDEF束中的非药理学干预的潜力(例如，在ICU病房之外的活动，家庭参与)可能极其有限。所有这些问题都涉及到我们的COVID-19患者及其家属在面临PICS和PICS-F的负担时将经历的生存类型。
01
SARS-nCoV-2作为谵妄原因的神经侵犯潜能
急性脑功能障碍，症状表现为谵妄(也称为脑病)，可能是SARS-CoV-2神经侵袭潜能的一个特征。在SARS和MERS流行期间，冠状病*科表现出嗜神经性。在-年SARS流行期间，老年受试者不仅表现出呼吸道症状和典型的发热反应，而且还表现出总体健康状况下降、喂养不良和谵妄。考虑到SARS-CoV和SARS-CoV-2在致病性上相似，很可能SARS-CoV-2具有引起谵妄的类似能力。
大多数CoVs具有共同的病*结构、感染潜力和向神经性，CoVs是大型的包膜病*，具有较大的正性，单链RNA基因组。人类致病的CoVs包括近期流行的、导致严重急性呼吸综合征CoV(SARS-CoV和SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征CoV(MERS-CoV)HCoV-E和其他已识别的冠状病*，即HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。CoVs与急性病*性脑病、急性播散性脑脊髓炎和多发性硬化症等中枢神经系统疾病相关，并日益被认为是一种神经危象。在一组名因急性脑炎住院的儿童中，12%与冠状病*感染有关。这种CoVs的倾向已经在几个betacov中被记录下来，包括SARS-CoV和MERS-CoV。急性坏死性脑炎也被描述在一个病例的SARS-CoV-2。患者表现为发热、咳嗽、精神状态改变，双侧大脑皮层深部灰质出血缘强化病变。动物研究表明，冠状病*通过末梢神经传递，可能通过逆向突触传递进入中枢神经系统。SARS-CoV主要通过嗅球在经鼻接种的小鼠大脑中传播，随后感染下丘脑和脑干。SARS-CoV-2的这种神经侵袭性可能导致了在感染患者中观察到的呼吸衰竭。
神经*性的确切机制可能依赖于脑的进入途径，这一点尚未完全阐明。SARS-CoVs进入人类宿主细胞主要是通过细胞受体血管紧张素转换酶(ACE2),不仅表达了在整个呼吸道(它破坏导致死亡的主要原因),也在上食道或肠上皮细胞,在大脑中非常低的表达水平在正常情况下。病*的进入途径可能是呼吸道，经口粪途径，也可能是直接经鼻途径。CoVs，包括SARS-CoV-2在内，可能的脑通路包括通过嗅觉神经(嗅觉缺失是早期症状)直接经鼻进入大脑，或通过血脑屏障(BBB)经血行或淋巴扩散间接进入大脑。
与冠状病*相关的脑损伤有几种机制。其中之一与脑内肾素-血管紧张素系统功能障碍有关。血管紧张素转换酶(ACE)是脑肾素-血管紧张素系统的主要成分，定位于脑血管内皮组织。血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)治疗高血压通过其抗炎作用降低认知功能障碍。循环肾素-血管紧张素成分不影响脑血脑屏障密闭。然而，对病*感染的一般炎症反应损害了血脑屏障的完整性，导致肾素-血管紧张素成分大量渗入大脑。含有肾素-血管紧张素成分的大脑不受控制的浸润会引发神经炎症级联反应，导致广泛的神经退化，随后出现认知功能障碍。SARS-CoVs可以通过血脑屏障血管紧张素转换酶受体进入大脑，引起神经退行性变、星形胶质细胞增生和神经炎症。值得注意的是，在大脑中发现了SARS-CoV颗粒。
中枢神经系统对病*感染的炎症反应可能是神经功能不良和谵妄发生的另一个重要原因。感染后的几小时内，中性粒细胞和单核细胞渗透中枢神经系统,在中断和中性粒细胞似乎至关重要的BBB通透性。尸检研究记录了大量渗透通过免疫细胞,伴有神经水肿,分散红色退化。值得注意,激活巨噬细胞和小胶质细胞存在于髓鞘脱失和发挥重要作用在髓鞘破坏。在实验动物中发现了短、长期记忆缺失的低髓鞘轴突，髓鞘紊乱的程度与记忆功能障碍和短、长期认知功能障碍有关。神经炎症后大量受损的髓磷脂具有潜在的免疫原性，并再次激活巨噬细胞，从而启动一个恶性循环，持续进一步的炎症。这种延长的炎症可能是严重感染和脓*症患者神经心理异常发生率较高的原因；然而，这一假设还需要进一步的研究来证实。
从第一次症状开始到诊断为呼吸系统损害(呼吸困难)的中位时间通常是5天和8天，从入院到重症监护病房需要插管和机械通气的严重呼吸衰竭的。潜伏期意味着冠状病*有足够的时间进入并破坏中枢神经系统神经元。
既往研究表明，部分感染SARS-CoV-2的患者出现头痛(约8%的病例)或中枢介导的恶心呕吐(约1%的病例)等神经症状。Mao等人的回顾性研究报告了例COVID-19患者的资料，结果显示，45%的重症患者存在神经症状，症状包括急性脑血管疾病和意识障碍。SARS-CoV-2的神经侵袭性可能与中枢介导的呼吸衰竭有关。作为一种假设，早期识别谵妄患者是covid19患者中枢神经系统受损伤的早期症状，这对于covid19患者来说是至关重要的，因为它可能预示着由于SARS-CoV-2的神经侵入性而导致的呼吸衰竭。
02
ICU谵妄管理-潜在的问题和解决方案
从历史上看，机械通气ICU人群的谵妄发生率一直为70%-75%，谵妄持续时间一直被证明是一个独立的预测因素，预示着住院时间更长、死亡率更高、护理成本更高，以及疾病后持续多年的获得性痴呆的危险率。鉴于这些事实,在大流行中引入由美国危重症协会（SCCM）推荐的用于ICU解放协作项目中，可将机械通气患者谵妄显著降低至50%的使用较浅的镇静和活动以实现ABCDE集束化治疗措施，是非常重要的。限制的能力符合这种方法是一个重要组成部分的隔离要求限制COVID-19的传播,促使我们讨论相关细节床边护理可以记住在组织繁忙的分类单位和常规流感大流行期间ICU护理。
谵妄筛查只需30秒。因此，谵妄的筛查和治疗应遵循完善的国际指南，如eCASH概念和SCCM临床实践指南。虽然常规用于临床实践，一些镇静和谵妄相关的问题可能是特别重要的时候使用有限的资源。标准的非药理学措施治疗或预防谵妄也许不可能在隔离的环境中进行，这些环境本身可能导致谵妄恶化。疼痛管理仍然是所有患者的首要任务，并要求对镇静和机械通气患者广泛实施行为疼痛量表(CPOT或BPS)。在疼痛控制得到充分保证后，我们必须把重点放在导致一个人的大脑在危重疾病中失效的交叉问题上，其中主要包括过度使用强力镇静剂和不适当的制动。（表1）列出了SARS-CoV-2大流行期间ICU谵妄管理的这些和其他潜在问题。
表1.通过SCCM的ABCDEF安全集束化治疗框架进行COVID-19谵妄管理的注意事项
在COVID-19发生呼吸衰竭的痛苦时期，很容易忽视病人的大脑，认为它不是一个重要的问题。如果我们遵循危重症护理的文献，这将是一个严重的错误。有证据表明，谵妄不仅是立即生存期变差的可靠预后指标，而且是护理成本和生存质量的可靠预后指标。因此，医疗专业人员应该遵循当地关于谵妄监测和管理的指导方针和*策。实施简单的谵妄筛查方法是必要的，特别是在工作量大的情况下，因为在COVID-19危机期间，如果没有有效的评估工具，75%的谵妄将被遗漏。有必要使用标准的管理方法来降低ICU谵妄的风险，以达到充分的疼痛管理、避免尿潴留和胃肠道问题(便秘)、识别和治疗院内败血症以及保持足够的氧合。非药物干预，如尽管有社会隔离和缺乏与家人和照顾者的接触，但有规律的定向将被证明是至关重要的。
关于药物干预，除了避免过度使用镇静剂和神经肌肉阻滞剂(NMB)等强效精神活性药物外，不能推荐任何药物预防或治疗ICU谵妄，除非患者绝对需要这样的管理。考虑到早期的坊间建议俯卧位通气治疗COVID-19的患者，这一部分对话尤为重要，这会令人不舒适，因此可能会得到比平时更高的镇静剂量，这可能会在这些已经高危患者的治疗中产生很高的谵妄率。此外，回顾以前的药物以避免脱瘾症状也很重要。COVID-19传播的易用性和对他人(卫生保健工作者、家庭和护理人员)的伤害风险可能超过对个人的伤害风险。这是一个孤立的例子，可确保对自已和他人有害的谵妄患者应尽早使用镇静剂。ICU病床和呼吸机是有价值的和必要的资源，因此考虑如何避免不必要的延长与深度镇静相关的通气时间和ICU住院时间是很重要的。（表1）提供了ABCDEFbundle适应症，以满足COVID-19的需求。
结论
迄今为止，关于SARS-CoV-2大流行时期谵妄的数据非常有限。该病*破坏呼吸道，侵犯中枢神经系统，对感染COVID-19病*的患者产生急性和长期的脑功能障碍的高危情况。人为隔离的进一步因素，远离家人和其他亲人的时间延长，以及其他护理因素，都构成了医疗团队必须解决的谵妄工厂。在COVID-19患者中，谵妄表现为直接侵犯中枢神经系统、诱发中枢神经系统炎症介质、其他器官系统衰竭的继发性影响，以及医疗和环境方面的不利因素，包括在护理过程中大量使用镇静剂以使患者俯卧位、隔离和社会隔离。显然，COVID-19大流行期间的重点在于组织问题的极端必要性，即：缺乏通风机、缺少个人防护设备、资源分配、优先考虑有限的机械通风选项、临终护理。正是在这种时候，在ABCDEF集束化治疗措施的安全问题标准化可以提供一个框架来帮助我们完成“全人”护理，这将有助于急性管理成功，并改善长期生存和减少PICS和PICS-F个人和整个社会带来的负担。这个安全集束化治疗措施的核心是大脑,人体最重要的器官,它现在已在超过个病人得到证明，更高质量的更好生存，更少的谵妄、昏迷，持续的时间短,减少ICU反弹，降低医疗成本。在COVID-19大流行期间，在床边实施出色的谵妄预防和管理应该是一个优先事项。
译者简介
陈龙，医院虹桥院区ICU主治医师，医院支援武汉医疗队第三、四纵队队员，从事神经外科及神经重症专业十余年。
华山神经重症
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