第一章精神与中枢神经系统疾病用药
第一节镇静与催眠药
睡眠是人体一种重要的生理过程，同时又是一个有周期性节律的生理过程，可受很多因素影响而发生改变。长时间失眠的危害性极大，给人体造成过度的消耗，也给健康带来不良的后果。
镇静与催眠是中枢神经系统的两种不同抑制程度。由小剂量或作用弱引起镇静效果的药品称为镇静药；由中等剂量或作用强而短，给药后起到催眠作用的药品称为催眠药。然而有些药品却在小剂量时起镇静作用，中剂量时起催眠作用，而大剂量时则起麻醉作用，有些药品还具有抗惊厥作用。中枢镇静催眠药包括苯二氮?类、巴比妥类、醛类、环吡咯酮类及其他非苯二氮?类和褪黑素类。
一、药理作用与作用机制1.苯二氮?类苯二氮?类可能与促进中枢神经性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放或突触的传递有关。可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。2.巴比妥类该类药引起中枢神经系统非特异性抑制作用，作用于中枢神经的不同部位，使之从兴奋转向抑制，出现镇静、催眠和基础代谢率降低。中等剂量可起麻醉作用，大剂量时出现昏迷，甚至死亡。3.醛类本类药物代表药物水合氯醛作用机制可能与巴比妥类药相似，可引起近似生理性睡眠。4.环吡咯酮类及其他非苯二氮?类非苯二氮?类苯二氮?受体激动剂的结构与苯二氨?类不同，前者对一种γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体的靶向作用更强。这类药物的特异性更高，因此其抗焦虑和抗惊厥活性更低。非苯二氮?类药物似乎对主观和客观睡眠结局都有改善。非苯二氮?类药物在改善睡眠持续时间和睡眠质量的同时，还缩短了睡眠潜伏期和减少了觉醒次数。通常用于治疗失眠的非苯二氮?类药物包括扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆。5.褪黑素类代表药为雷美替胺，系褪黑素受体激动药，对褪黑素受体有高亲和力，褪黑素受体被内源性褪黑素激活后参与了正常睡眠-觉醒周期生理节律的维持，雷美替胺结合视交叉上核表达的褪黑素受体，其亲和力远高于褪黑素本身。二、临床用药评价(一)作用特点1.苯二氮?类通常用于治疗失眠的苯二氮?类药物包括三唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、替马西泮、氟西泮和夸西泮。这些药物之间的主要区别是作用持续时间。三唑仑是短效药，艾司唑仑、劳拉西泮和替马西泮是中效药，氟西泮和夸西泮是长效药。对焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者可选用氟西泮，其起效快，作用时间长，近似生理性睡眠，醒后无不适感。地西泮也属于长效药，但目前临床不常用于治疗失眠，因为其作用持续时间长并且可以导致活性代谢产物蓄积。老年患者对苯二氮?类药物较敏感，静脉注射更易出现呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。用药后可致人体的平衡功能失调，尤其是老年人对作用于中枢系统疾病的药物反应较为敏感，服用本类药后，可产生过度镇静、肌肉松弛作用，觉醒后可发生震颤、思维迟缓、运动障碍、认知功能障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象，极易跌倒和受伤。长期使用易产生耐受性及依赖性。服用镇静催眠药期间可降低驾驶员和机械操作者的注意力，服用后应注意避免驾车、操作机器和高空作业。本类药物口服1~2小时内从胃肠道吸收，地西泮吸收最快。半衰期长的苯二氮?类药物如地西泮、氟西泮等长时期多次用药，常有原型药物或其代谢产物在体内蓄积，直至达到稳态血浆药物浓度。半衰期中等或短的氯硝西泮、劳拉西泮、阿普唑仑等连续应用时，一般无活性代谢产物，药物后继作用小，数日内即可达稳态。本类药的血浆蛋白结合率较高，在体内主要经肾脏排泄。2.巴比妥类巴比妥类可被用于治疗失眠，但这类药物均可能引起严重的不良反应。不推荐常规应用巴比妥类药物治疗失眠。目前巴比妥类药物临床已经很少应用。巴比妥类药物口服后容易从胃肠道吸收，其钠盐的水溶液经肌内注射也易被吸收。吸收后分布至全身组织，其中脑和肝脏内浓度较高。药物进入脑组织的快慢取决于药物的脂溶性，脂溶性高的药物出现中枢抑制作用快，如异戊巴比妥；脂溶性低的药物出现中枢抑制作用慢，如苯巴比妥。巴比妥类药物在体内主要经由肝脏转化和肾脏排出。3.醛类水合氯醛催眠作用温和，可缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，不缩短快动眼睡眠期(REMS)睡眠时间，较大剂量有抗惊厥作用，可用于小儿高热、破伤风及子痫引起的惊厥。水合氯醛大剂量用药可抑制心肌收缩力、缩短心肌不应期，并抑制延髓呼吸及血管运动中枢，引起昏迷和麻醉效应甚至死亡。长期用药可产生依赖性及耐受性，突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋、谵妄、震颤等严重撤药综合征。水合氯醛口服或直肠给药均能迅速吸收，起效时间30分钟，1小时达血药峰浓度，持续时间4~8小时。脂溶性高，在全身各组织分布广泛，且易通过血-脑脊液屏障，蛋白结合率为70%~80%。本药半衰期为7~10小时，在肝脏迅速代谢为有活性的三氣乙醇，并进一步与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出，无滞后作用与蓄积性。4.环吡咯酮类及其他非苯二氮?类非苯二氮?结构的杂环类镇静催眠药特异性更好和安全性更高。药物有环吡咯酮类，如佐匹克隆，其异构体有右佐匹克隆，作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体，具有镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥等作用。另有γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体激动剂，如含有咪唑并吡啶结构的唑吡坦，仅具有镇静催眠作用，而无抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥等作用。原发性失眠首选非苯二氮?类药物，为改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)，可选服唑吡坦、佐匹克隆。对入睡困难者首选扎来普隆，该药起效快，保持近似生理睡眠，醒后无不适感，但扎来普隆不适合长期使用。代表药物佐匹克隆口服后吸收迅速，生物利用度约为80%，血浆蛋白结合率低，重复给药无蓄积作用，以代谢产物形式主要经由肾脏排泄。唑吡坦口服后消化道吸收迅速，血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，经肾脏排出。扎来普隆的半衰期非常短，约为1小时。5.褪黑素类雷美替胺能有效治疗以睡眠诱导困难为特征的慢性和一过性失眠症。缩短持续睡眠平均潜伏期。通常用于失眠的短期治疗。与非苯二氮?类或苯二氮?类药物相比，雷美替胺的副作用较少。它没有催眠副作用、戒断反应和反跳性失眠，并且它依赖性小。雷美替胺对入睡困难型失眠比睡眠维持型失眠更有效。该药的半衰期为1.5~5小时。雷美替胺经肝脏代谢，肝功能不全患者应慎用。(二)药物相互作用1.苯二氮?类(1)使用时不应饮酒，因为在合用中枢神经系统抑制物质时，都有发生过度镇静和呼吸抑制的风险。(2)与易成瘾和其他可能成瘾药物合用，成瘾危险性增加。与抗高血压药或利尿降压药合用，可增强降压效果。(3)与钙通道阻滞剂合用，可使体位性低血压加重。与西咪替丁合用，可抑制本类药物在肝脏的氧化代谢，如抑制氯氮?和地西泮的代谢，血浆药物浓度升高。但对劳拉西泮无影响。(4)卡马西平与经肝脏酶系统代谢的苯二氮?类药，如氯硝西泮合用，由于肝微粒体酶的诱导使卡巴西平和（或）本类药的血浆药物浓度下降，消除半衰期缩短。(5)普萘洛尔与苯二氮?类抗惊厥药合用，可致癫痫发作类型或频率改变，应及时调整剂量。2.巴比妥类(1)本品为肝药酶诱导剂，可提高肝药酶活性，长期用药不但能加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。①长期应用巴比妥类药患者，合用乙酰氨基酚类药，会降低乙酰氨基酚类药的疗效，增加肝中*危险。②与糖皮质激素、洋地*类、环孢素、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用，可降低这些药物的效应。③与抗凝血药合用，抗凝作用减弱，停用巴比妥类药后又可引起出血倾向，因此在调整抗凝血药剂量时需定期检测凝血酶原时间。(2)在应用氟烷、甲氧氟烷等麻醉剂前有长期服用巴比妥类药的患者，可增加麻醉剂的代谢产物，增加肝*性。应用甲氧氟烷之前服用巴比妥类药，可增加肾代谢产物的产生，以致肾脏中*危险性增加。巴比妥类与氯胺酮同时使用，特别是大剂量静脉给药，有血压降低、呼吸抑制的风险。(3)与中枢神经系统抑制剂或单胺氧化酶抑制剂合用，可引起神经系统抑制效应增强，因此两种药物的剂量均应降低。3.醛类(1)水合氯醛和Ⅲ类及I类抗心律失常药；抗精神病药；三环类抗抑郁药，如阿米替林；吩噻嗪类药，如氯丙嗪；其他可延长Q-T间期的药物合用可增加心脏*性(Q-T间期延长、峰值扭转、心脏停搏)发生的风险。还可增强本药的中枢抑制作用。(2)中枢神经系统抑制药、中枢抑制性抗高血压药可乐定、三环类抗抑郁药、硫酸镁、单胺氧化酶抑制药增强本药的中枢抑制作用。(3)联合应用呋塞米可导致出汗、烘热、高血压、心悸亢进。(4)与乙醇合用可使镇静作用增强。(5)与酸性药物合用可使此类药物作用增强。4.环吡咯酮类及其他非苯二氮?类(1)唑吡坦：与氯丙嗪合用，可延长氯丙嗪的血浆药物清除时间；与丙米嗪合用，可增加嗜睡反应和逆行性遗忘的发生，并降低丙米嗪的峰浓度。(2)佐匹克隆：与肌松药或其他中枢神经抑制剂合用可增强镇静作用；与苯二氮?类抗焦虑药或催眠药合用，可增加戒断症状的出现。5.褪黑素类(1)雷美替胺由CYP1A2系统代谢，少部分也通过CYP2C9及CYP3A4系统代谢。氟伏沙明和环丙沙星是CYP1A2系统的强效抑制剂，因为会明显升高雷美替胺的血清浓度，不应与雷美替胺合用。CYP2C9或CYP3A4系统的其他抑制剂也可能增加雷美替胺*性风险。（2）而CYP系统诱导剂利福平可能降低雷美替胺的疗效。（三）典型不良反应和禁忌1.苯二氮?类
常见嗜睡、精神依赖性、步履蹒跚、共济失调。老年人、体弱者、幼儿、肝病和低蛋白血症患者，对本类药的中枢性抑制作用较为敏感。突然停药后可能发生撤药症状。对苯二氮?类药过敏者、妊娠期妇女、新生儿禁用苯二氮?类药。呼吸抑制、显著的呼吸有肌无力、严重肝损害者禁用硝西泮、氟西泮。
2.巴比妥类
常见嗜睡、精神依赖性、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象。长期应用后可发生药物依赖性，表现为强烈要求继续应用或增加剂量，或出现心因性依赖、戒断综合征。巴比妥类药可能导致过敏，患者容易出现皮疹，严重者可能发生剥脱性皮疹和史蒂文斯-约翰逊综合征，巴比妥类药物有交叉过敏特点，需确定患者是否对该类药过敏，一旦出现应立即停药。静脉注射巴比妥类药，特别是快速给药时，容易出现呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。
3.醛类
水合氯醛常见头晕、笨拙、宿醉、嗜睡、步履不稳、腹痛、腹泻。可见恶心、呕吐、睡眠障碍、癫痫发作、呼吸停止、肾损害。严重的不良反应包括心律失常、尖端扭转型室性心动过速。4.环吡咯酮类及其他非苯二氮?类
非苯二氮?类催眠药的不良反应，通常与苯二氮?类药物相似。包括残留的日间镇静作用、困倦、头晕、头晕目眩、认知损害、动作不协调和依赖性。撤药反应以及复杂性睡眠相关行为包括睡行、梦游驾驶、进食及其他未完全清醒时所做的行为，都可见于使用非苯二氮?类药物的患者。扎来普隆半衰期非常短，患者正常睡眠期后出现宿醉性困倦的可能性极低。偶见不良反应是头痛、头晕、恶心、腹痛和嗜睡。唑吡坦最常见不良反应是头痛、头晕和嗜睡，进而可导致跌倒。5.褪黑素类
雷美替胺常见有嗜睡、头晕、恶心、乏力和头痛。可能发生催乳素水平升高和睾丸素水平下降。
三、代表药品地西泮
Diazepam
用于焦虑、镇静催眠、抗癫痫和抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛等，也可用于治疗惊厥症、紧张性头痛及家族性、老年性和特发性震颤，或手术麻醉前给药。
(1)口服
①用于抗焦虑和癫痫发作，一次2.5～10mg，一日2～4次。镇静，一次2.5～5mg（1～2片），一日3次。催眠，5～10mg（2～4片），睡前服；急性乙醇戒断，第1日一次10mg（4片），一日3～4次，以后按需要减少到一次5mg（2片），一日3～4次。老年或体弱患者应减量。
②6个月以上儿童，一次1～2.5mg或40～ug/kg或1.17～6mg/m2，一日3～4次，用量根据情况酌量增减。最大剂量不超过10mg。
(2)肌内或静脉注射：
①成人常用量，10～30mg；癫痫持续状态和严重复发性癫痫，开始静注10mg，每间隔10～15min可按需增加甚至达最大量。
②儿童常用量，小于5岁的儿童，每2～5min给予0.2～0.5mg，最大用量5mg。5岁以上儿童，每2～5min给予1mg，最大用量10mg。如需要在2～4h内可重复上述剂量治疗；儿童静注宜缓慢，3min内不超过0.25mg/kg，间隔15～30min后可重复，新生儿慎用。
（1）本品可透过胎盘屏障。在妊娠初期3个月内，有增加胎儿致畸的危险，妊娠期间尽量规避应用。妊娠期妇女长期使用可引起依赖，使新生儿呈现撤药症状，并可使新生儿中枢神经活动有所抑制，在分娩前或分娩时使用本类药，可致新生儿肌张力软弱。地西泮及其代谢产物可由乳汁中分泌，氯硝西泮、氟西泮，奥沙西泮及其代谢产物也有此可能，由于新生儿代谢较成人慢，乳母服用可使婴儿体内本品及其代谢产物积聚。
（2）对某一苯二氮痫类药过敏者，对其他同类药也可能过敏。（3）有药物滥用或依赖史、肝肾功能不全者可延长血浆半衰期；严重的精神抑郁者可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施。（4）静脉注射易发生静脉血栓或静脉炎。静注速度过快可导致呼吸暂停、低血压、心动过缓或心跳停止。
（5）治疗癫痫时，可能增加癫痫大发作的频度和严重程度，需要增加其他抗癫痫药的用量，突然停用也可使癫痫发作的频度和严重程度增加。
（6）可使伴呼吸困难的重症肌无力患者的病情加重；对伴有严重慢性阻塞性肺部病变者，可加重通气衰竭。
（7）原则上不应作连续静脉滴注，但在癫痫持续状态时例外。
（8）长期使用本品，停药前应渐减量，不要骤然停止。
（9）茶叶、咖啡中均含有咖啡因，与地西泮同服可发生药理性拮抗作用而降效。吸烟者可使地西泮在体内的半衰期明显缩短，血药浓度降低，镇静作用减弱，吸烟越多，地西泮疗效越差。
片剂：(1)25mg；(2)5mg。
注射液：2m1：l0mg。
佐匹克隆
Zopiclone
用于各种失眠症。
口服：
1.成人一次7.5mg，睡前服用。
2.老年人剂量：老年患者推荐一次3.75mg，睡前服用；必要时可增至7.5mg。
3.肝功能不全者：剂量一次3.75mg，睡前服用。
4.15岁以下儿童不宜使用本药。
1.妊娠期慎用；哺乳期不宜使用。
2.禁用于对本药过敏者；失代偿的呼吸功能不全者；重症睡眠呼吸暂停综合征患者；重症肌无力患者；严重肝功能不全者。3.不良反应常见头痛、乏力。罕见神志模糊、痉挛、肌肉颤抖、幻听或幻视、行为障碍。
4.长期服药后骤然停药会出现戒断症状；用药后应避免驾驶或操作机器。肌无力患者用药时需注意医疗监护，呼吸功能不全者和肝、肾功能不全者应适当调整剂量。5.与神经肌肉阻滞药或其他中枢神经抑制药同服可增强镇静作用；与苯二氮?类抗焦虑药和催眠药同服，戒断综合征出现可增加。
片剂：3.75mg；7.5mg。
唑吡坦
Zolpidem
用于治疗严重睡眠障碍：偶发性失眠症和暂时性失眠症。
口服：
①偶发性失眠症，一日10mg。日剂量不得超过10mg。治疗2~5日。
②暂时性失眠症，一日10mg。治疗2~3周。
③老年人和肝肾功能不全者日剂量应减半。
1.妊娠期需权衡利弊，哺乳期慎用。
2.禁用于对本药过敏者；睡眠呼吸暂停综合征患者；严重呼吸功能不全者；肌无力患者；严重、急性或慢性肝功能不全者。3.不良反应常见意识模糊、精神矛盾反应、头晕、眩晕、头痛、共济失调、嗜睡、警觉度降低、肌力减弱、复视等。少见虚弱、胃肠道症状、性欲改变、皮肤症状。在治疗剂量下可出现顺行性遗忘，习惯性、依赖性、反跳性失眠的可能。严重可能出现妄想、躁狂、惊恐发作、人格障碍、自杀企图。4.如存在精神运动能力受损或用药不足8小时，不推荐驾驶、操作机械或从事其他需精神警觉的活动。5.与抗精神病药、催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛药、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用，能增强中枢抑制作用；麻醉止痛剂可能会增强欣快症，从而导致精神依赖性增加；抑制CYP酶的化合物可能会增强本药的作用；酒精可能增强镇静效果，影响驾驶或操作机械的能力。
酒石酸唑吡坦片：(1)5mg；(2)10mg。
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