作者：lij
失眠症是以频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍。
失眠症可孤立存在或者与精神障碍、躯体疾病或物质滥用共病，可伴随多种觉醒时功能损害。
失眠可依其持续时间分为慢性失眠障碍(病程大于3个月)、短期失眠障碍(病程≤3个月)和其他失眠障碍(其他原因所致)。
失眠与心血管疾病的关系
近年来，越来越多的研究表明，心血管疾病与失眠并发率高，失眠对心血管疾病影响重大。
许多观察性研究已经证明了失眠与心血管疾病如高血压(HTN)、冠心病(CHD)和心力衰竭(HF)发病率和死亡率之间的联系。
1.失眠与高血压目前已有多项研究证实，失眠会显著影响高血压的发病率和病死率，具体机制可能为失眠可使交感肾上腺髓质系统活性增高，儿茶酚胺类物质释放增加，导致周围血管收缩，血压在原来基础上升高。
交感神经兴奋，导致心率增快、血压升高。也有研究认为，长期失眠导致的精神心理因素及醛固酮分泌增多也是影响血压控制的重要原因。
2.失眠与冠心病失眠患者可能因为交感神经亢进、下丘脑-垂体-肾上腺素轴紊乱及炎症因子面临冠心病高患病风险。
患者的血压、心率、血小板聚集和血液黏稠度增加，心室颤动阈值降低及动脉粥样硬化斑块稳定性降低，进而引发心脑血管事件。
3.失眠与心衰有调查显示，约有一半以上的心衰患者受到失眠的影响，其中以睡眠维持障碍最为常见。失眠对心衰作用的具体机制尚不明确，可能为失眠导致交感神经系统兴奋性增高，外周血管收缩，回心血量增加，导致心脏前负荷增加，心衰症状加重。
慢性失眠患者的药物治疗
失眠的治疗包括心理治疗、药物治疗、物理治疗、中医治疗和综合治疗等。而这里主要探讨的是药物治疗。
根据中国睡眠研究会《中国失眠症诊断和治疗指南》和美国睡眠协会（AASM）《临床实践指南：成人慢性失眠的药物治疗》对于失眠的常用药物进行了推荐：
1.BzRAsBzRAs包括苯二氮?类药物(BZDs)和非苯二氮?类药物(NBZDs)。
苯二氮?类药物可非选择性激动γ氨基丁酸受体A(GABA-A受体)上不同的α亚基，具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。
常用药物有地西泮、氟西泮、夸西泮、艾司唑仑、三唑仑、替马西泮、劳拉西泮、氯硝西泮等(如下图)。
它们可增加总睡眠时间，缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒频率。
此类药物的不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等。
使用中-短效苯二氮?类药物治疗失眠时有可能引起反跳性失眠。持续使用苯二氮?类药物后，在突然停药时可能会出现戒断症状，应逐步减量至停药。
苯二氮?类药物禁用于妊娠或泌乳期妇女、肝肾功能损害者、OSAS患者以及重度通气功能障碍者。
高龄的心血管疾病患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险，且可能加重合并OSAS。
如需使用，其剂量应在常规成人剂量的一半或最小治疗剂量。
总之，在可使用非苯二氮?类药物时，不推荐将苯二氮?类药物作为心血管疾病伴失眠患者的首选治疗药物。
非苯二氮?类药物(NBZDs)选择性结合GABA-A受体，故仅有催眠而无肌松和抗惊厥作用；可改善患者的睡眠结构，很少产生耐药性、失眠反跳和戒断综合征，少有残留，安全性好。
常用药物有右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆。该类药物半衰期短，催眠效应类似BZDs，对正常睡眠结构破坏较少，比BZDs更安全，日间镇静和其他不良反应较少。
该类药物可以缩短客观和主观睡眠潜伏期，尤其是对于年轻患者和女性患者更明显。
2.褪黑素受体激动剂雷美替胺是褪黑素MT1和MT2受体激动剂，已被FDA批准用于失眠的药物治疗，用于治疗以入睡困难为主诉的失眠及昼夜节律失调导致的失眠症。
雷美替胺8mg顿服可用于治疗睡眠起始困难性失眠症，该药中国大陆尚未上市。
荟萃分析提示，雷美替胺不良反应发生率较低，并无显著高于安慰剂的不良反应，也无次日功能损害的一致性证据。
3.具有镇静作用的抗抑郁药尤其适用于抑郁和(或)焦虑伴发失眠症的治疗，失眠的治疗剂量低于抗抑郁作用所要求的剂量。
这类药物包括：①曲唑酮:适合合并抑郁症、重度睡眠呼吸暂停综合征及有药物依赖史的患者；
②米氮平:可以增加睡眠的连续性和慢波睡眠，缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，改善睡眠效率，尤其是对于伴有失眠的抑郁症患者，可以改善客观睡眠参数；
③氟伏沙明:可以通过延缓体内褪黑素代谢，升高内源性褪黑素的浓度来改善睡眠，缩短REM期睡眠时间，同时不增加觉醒次数，延长抑郁患者的REM睡眠潜伏期，改善抑郁和焦虑患者的睡眠；
④多塞平:主要适用于睡眠维持困难和短期睡眠紊乱的患者。
4.食欲素受体拮抗剂苏沃雷生（Suvorexant）是一种高选择性食欲素受体拮抗剂，是该类药物中第一个获得FDA批准用于治疗失眠的药物。
苏沃雷生（suvorexant）通过阻断食欲素受体促进睡眠，可以缩短入睡潜伏期，减少入睡后觉醒时间，增加总睡眠时间。
年，FDA批准Suvorexant用于治疗入睡及睡眠维持困难(失眠症)患者，但该药中国大陆尚未上市。
指南建议基于药物剂量为10mg、15mg/20mg及20mg的临床对照研究。Suvorexant可有效改善入睡后觉醒时间(WASO)、睡眠总时长(TST)及睡眠效率(SE)等指标，且不良反应较为温和。
5.其他处方药①加巴喷丁：可用于对其他药物治疗无效、对BzRAs禁忌的患者，对酒精依赖患者戒断后的焦虑性失眠、睡眠时相前移者有效，可用于治疗慢性疼痛性失眠和不宁腿综合征；
②喹硫平：第二代抗精神病药，该药通常不用于没有明显精神疾病的患者，除非其他药物治疗失败；
③奥氮平：第二代抗精神病药，主要通过拮抗组胺H1受体发挥镇静作用，可用于治疗矛盾性失眠。
6.不推荐使用的处方药虽然水合氯醛和巴比妥类等药物被FDA批准用于治疗失眠，但考虑到这些药物的严重不良反应、疗效指数低及易产生耐受性和成瘾性，并不推荐这些药物用于失眠的治疗，仅用于某些特殊患者的特殊情况。
许多失眠患者将抗组胺药、抗组胺药-镇痛药用于失眠的自我治疗。对于这类药物的有效性和安全性的证据非常有限，不推荐用于失眠的治疗。
褪黑素：褪黑素作用于下丘脑的视交叉上核，激活褪黑素受体，从而调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的失眠、睡眠时相延迟和昼夜节律失调引起的失眠，但不作为常规用药。
尽管有部分证据提示褪黑素可缩短老年人群SL，且该药在市场上便于获得，但总体而言，褪黑素治疗的收益与危害大致相当，故不被推荐。
心血管疾病合并失眠患者药物治疗
心血管疾病合并失眠药物治疗首选非苯二氮?类受体激动剂，如唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆等。密切注意患者使用催眠药物带来的副作用。
对于起始治疗无效的，可以交替使用短效苯二氮?受体激动剂或加大剂量。合并焦虑或抑郁障碍的，可以使用具有镇静催眠作用的抗抑郁药，如曲唑酮、阿米替林、多塞平、米氮平等。
抗组胺剂或抗组胺剂/镇痛类药物以及草药和营养药物(如缬草、褪黑素)，由于目前缺乏证据，不推荐用于治疗慢性失眠。
右佐匹克隆佐匹克隆属于消旋体，右佐匹克隆（S-zopiclone）又称艾司佐匹克隆（eszopiclone），是佐匹克隆（zopiclone）的右旋单一异构体。
其中“艾司”即为“S-”及“es”的音译，表示右旋。
S-佐匹克隆具有治疗活性，而R-佐匹克隆无治疗活性。
右佐匹克隆对中枢苯二氮?受体的亲和力较佐匹克隆强50倍，而半数致死量LD50（mg/kg）显著高于左旋体（mg/kg）及消旋体（mg/kg），理论上在提高疗效的同时降低了*性。
右佐匹克隆可用于治疗入睡困难或睡眠维持困难性失眠症。睡前顿服剂量2mg或3mg的临床研究支持其有效性。
右佐匹克隆的常见不良反应如头晕、口干、头痛、镇静和味觉异常等，其中味觉异常的发生率高于安慰剂。
陆曼婷等选取失眠伴慢性心力衰竭患者例进行对照试验。
发现：右佐匹克隆组因心力衰竭加重再住院率降低，阵发性室上性心动过速、频发室性早搏概率降低。
应用右佐匹克隆除了提高睡眠质量，还能降低恶性心血管疾病风险，保护心脏。
扎来普隆扎来普隆属于超短半衰期助眠药，其消除半衰期仅约1小时；唑吡坦的消除半衰期约2.4小时，佐匹克隆约5小时，右佐匹克隆约为6小时。
由于半衰期短，扎来普隆也可能导致后半夜觉醒或日间焦虑增加。
因此，最新版美国睡眠医学学会（AASM）指南仅推荐扎来普隆用于治疗睡眠起始失眠，而不包括睡眠维持失眠。
国内一般建议起始剂量为5或10mg。扎来普隆应在就寝前30分钟内服用，每晚只服用一次，连续使用不超过7-10天，确有必要时可酌情延长疗程。
食物可延缓扎来普隆的吸收，故该药应避免与餐同服或在进餐完毕后马上服用，尤其是高脂饮食。
扎来普隆总安全性和耐受性良好，常见不良反应包括头痛、虚弱、疼痛、疲劳及镇静等，停药症状的证据微弱且不一致。
唑吡坦指南建议使用唑吡坦10mg睡前顿服治疗睡眠起始困难及睡眠维持困难性失眠症。
需要指出的是，尽管上市初期推荐起始剂量为10mg，但FDA随后将速释剂型的推荐起始剂量降低至5mg，缓释剂型的推荐起始剂量由12.5mg降低至6.25mg。
因此老年人推荐剂量5mg，每日剂量不得超过10mg；须谨防跌倒及意识混乱的情况。
荟萃分析提示，唑吡坦的主要不良反应包括遗忘、头晕、镇静、头痛、恶心及味觉倒错。
唑吡坦停药后可能出现症状反弹，但主要局限于临时使用1次的情况。
另外，若服药时间距觉醒间隔时间小于8h，使用10mg等较高剂量患者可能表现过度困倦。食物可显著影响唑吡坦的吸收，故应空腹服药。
唑吡坦仅应在需要睡眠时服用。
鉴于该药吸收及起效较快，为降低潜在意外风险，应在临睡前（30分钟内）或上床后服用，避免在户外或不安全的环境下服用该药。
使用唑吡坦仍存在次日共济失调及警觉性受损的可能，尤其是中老年人，故服药期间驾驶及操控重型机械时须谨慎。
部分患者在服药后可进入一种“催眠”状态，表现为幻觉和感知觉综合障碍。
少数患者在服药后可能出现不寻常的睡眠相关行为，如走路、驾驶、进食、烹饪、打电话、性行为等，事后完全遗忘。可造成严重后果，一旦出现立即停药。
有研究发现，唑吡坦能改善高血压病患者睡眠质量和应激状况，可以使睡眠质量差的非杓型血压曲线转变成杓型血压曲线。
因此，唑吡坦可用于治疗睡眠质量差的非杓型高血压患者，既提高睡眠质量，又协同改善高血压。
小结
认知行为治疗(CBT-I)为失眠首选治疗措施，只有待CBT-I治疗未取得满意疗效时，才需要在与患者的共同决策方法指导下，选择患者接受的药物进行治疗。
心血管疾病合并失眠患者药物治疗首选非苯二氮?类药物，如唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆等。
右佐匹克隆除了提高睡眠质量，还能降低恶性心血管疾病风险，保护心脏。唑吡坦能改善高血压病患者睡眠质量和应激状况，可以使睡眠质量差的非杓型血压曲线转变成杓型曲线。
不推荐将苯二氮?类药物作为心血管疾病伴失眠患者的首选治疗药物。
高龄的心血管疾病患者如需应用苯二氮?类药物，其剂量应为常规成人剂量的一半或最小治疗剂量，须注意药物的肌松作用和跌倒风险。
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