失眠是临床上最常见的症状，发病率非常高，美国的调查结果表明，在过去20年中，失眠症患病率约为30%～35%，在失眠患者中10%～15%程度相当严重，英国、澳大利亚的调查结果与此相似。失眠严重地影响人们的生活、工作及身心健康。
据报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显高于睡眠正常者。治疗失眠虽有不使用药物的方法，但是许多失眠患者必须依靠镇静催眠药治疗，年，世界镇静催眠药市场销售额为8亿美元。随着社会的发展，人们生存压力的加大，失眠症患者将会越来越多，世界各地对于镇静催眠药的需求量将逐年增加。
有许多药物可以催眠，20世纪60年代以前，临床上主要用巴比妥类和非巴比妥类（如水合氯醛、利马扎封等）作为治疗失眠症的药物。巴比妥类药物的缺点包括：
⑴由于治疗剂量至致死剂量的距离短，故治疗指数较小；
⑵由于具有诱导肝药酶作用，长时间使用极易产生耐受性；
⑶由于明显缩短快波睡眠作用而易对其产生依赖；
⑷对呼吸抑制作用明显；
⑸随使用剂量增加能引起深度麻醉。
从20世纪60年代起，苯二氮类（BZS）和非BZS由于较巴比妥类和非巴比妥类副作用小，疗效明显，逐渐替代了巴比妥类和非巴比妥类药物，是目前临床上治疗失眠使用最多的镇静催眠药。但是由于BZS药物的耐药性、依赖性和成瘾性等副作用，使人们开始对新的非BZS药物进行研究。
1 苯二氮类药物
BZS是临床常用的具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥等效应的药物。从年第一个BZS药物氯氮卓上市以来，BZS药物发展迅速，目前主要有地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）、夸西泮（quazepam）、艾司唑仑（estazolam）、替马西泮（temazepam）、三唑仑（triazolam）、氯甲西泮（lormetazepam）、阿普唑仑（alprazolam）、氯普唑仑（loprazolam）、咪达唑仑（midazolam）、溴替唑仑（broltizolam）、度氟西泮（doxefazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氟硝西泮（flunitrazepam）等10多种药物。
BZS与BZ受体结合没有选择性，它们吸收迅速，血药达峰时间一般为60～90min，起效快、作用强、*性低，可小剂量、间断或短期治疗慢性失眠。
相对于巴比妥类药物苯二氮卓类具有以下特点：
⑴很小剂量即有抗焦虑作用；
⑵较少产生药物耐受性；
⑶较少引起药物依赖性；
⑷用药后可引起短暂性记忆丧失；
⑸治疗指数高；
⑹对呼吸的抑制作用较小；
⑺对快波睡眠几乎无影响；
⑻大剂量时亦不引起麻醉。
三唑仑比地西泮催睡作用强45倍，起效快（起效时间15～30min），药物半衰期短。较易产生药物依赖性。还经常作为某些不法分子的作案工具。
常用苯二氮卓类药物的特点：
（1）地西泮：是苯二氮卓中作用时间最长的药物，常用于治疗焦虑紧张状态、恐怖、强迫、癫痫、睡眠障碍等。地西泮是控制癫痫持续状态的首选药物，也用于酒精戒断治疗。用于治疗焦虑惊恐发作可以注射10～20mg。口服抗焦虑一般1次5～10mg，1日3次；用于催眠为5～20mg。不良反应较轻，主要为嗜睡、眩晕、共济失调、心动过速等。注意服药时应避免饮酒；青光眼、重症肌无力患者忌用；久用可以导致依赖和认知功能障碍。
（2）硝西泮：具有镇静、催眠、抗焦虑作用。催眠作用近似生理睡眠，较少后遗效应。对癫痫小发作、婴儿痉挛亦有较好的效果。临床多用于治疗睡眠障碍和抗癫痫。用于催眠每晚5～10mg。主要不良发应偶有嗜睡、易激惹、共济失调、眩晕、头痛、便秘、白细胞减少等。服药时应避免饮酒，久用可以导致依赖。
（3）艾司唑仑（舒乐安定）：主要用于失眠、焦虑、紧张、恐惧等。肝脏代谢，代谢产物有活性，肾脏排泄较慢。用于镇静，每次1～2mg，每日1～3次；用于失眠，睡前服1～4mg。主要不良反应为轻微乏力、口干、嗜睡、头晕。高血压患者、孕妇、婴儿、肝肾功能不全患者慎用。久用可导致依赖。
（4）阿普唑仑（佳静安定）：具有镇静、催眠作用。适用于焦虑、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。主要代谢产物为3-羟基三唑西泮和3-羟基-5-甲基三唑西泮，前者活性为原药的一半，后者无活性。80％从尿中排出，能通过胎盘屏障和从乳汁排出。用于催眠，睡前服用0.4～0.8mg，每日3次，最高日量4～5mg。不良反应较少，主要为疲倦、头晕、头痛、口干、便秘、恶心、多汗、心动过速、低血压、震颤等。孕妇、哺乳期妇女、青光眼患者禁用或慎用，久用易导致依赖。
（5）氯硝西泮（氯硝安定）：具有较强的镇静、催眠、肌肉松弛、控制精神运动兴奋、抗癫痫、抗焦虑作用。可以用于抗躁狂、抽动秽语综合征的辅助治疗。用于催眠，睡前服1～4mg。控制兴奋静脉注射或肌肉注射1～2mg，老年人酌减。抗癫痫口服4～8mg/d，分次服用，最高可达20mg/d，必要时可静脉给药。主要不良反应为嗜睡、共济失调、疲乏、眩晕、言语不清、肌张力下降、流涎、消化道反应。有致畸作用，孕妇禁用。肝、肾功能不全患者及青光眼患者禁用。容易产生药物依赖，临床使用必须注意。
（6）氟西泮（氟安定）：对焦虑所致的失眠症具有较好的疗效。适用于焦虑症和各种类型的失眠症，能缩短睡眠诱导时间和延长睡眠7～8小时。因t1/2长，停药后1～2天仍有催眠作用。口服每次15～30mg，临睡前服用。年老体弱者每次15mg。常见不良反应为嗜睡、眩晕、头昏、共济失调，还可能有胃肠道反应、胸痛、关节痛、心悸和泌尿道反应等。孕妇、15岁以下青少年、肝肾功能不全者禁用。服药时应避免饮酒，久用可导致依赖。
（7）三唑仑（海尔神）：具有显著的镇静、抗焦虑和催眠作用。诱导睡眠作用迅速，半衰期短，排泄快，无蓄积作用，无嗜睡作用。能缩短清醒期和延长第I期睡眠，对II、III期睡眠影响较小。主要用于焦虑、失眠，尤其是入睡困难者。口服易吸收，能通过胎盘屏障及从乳汁排出。抗焦虑治疗，口服每次0.25~0.5mg，每日3次。大剂量使用连续不超过2周。主要不良反应为疲乏、无力、头晕、嗜睡、视物模糊等。老年人及肝、肾功能不全者慎用。本药易产生药物依赖和觅药行为。
（8）劳拉西泮（氯羟安定、罗拉）：有较强的抗焦虑和催眠作用。主要用于焦虑、失眠，有明显的诱导睡眠作用。抗焦虑治疗，口服每次0.5~2mg，每日3次。大剂量使用连续不超过2周。主要不良反应为疲乏、头昏、嗜睡等。无心血管系统不良反应，有轻度的呼吸抑制作用。孕妇，儿童，肝、肾功能不全者慎用。长期使用易产生药物依赖。
（9）咪达唑仑（咪唑安定、速眠安、多美康）：短效镇静剂，具有镇静、抗焦虑、催眠、肌肉松弛、抗惊厥作用。作用快，代谢灭活快，持续时间短，体内无残留作用，对肝脏功能不全及老年人几乎无影响，有明显的诱导睡眠作用。主要用于失眠、睡眠节律障碍。口服每次7.5~15mg，睡前服用。不良反应较少见，服药初期可有遗忘发生。易发生药物依赖。
2 非苯二氮卓类镇静催眠药
大量不良反应报告表明，BZS长期使用后也有较强的依赖性，且伴有较严重的停药反应和反跳现象。因此，镇静催眠药正逐步从BZS向非BZS和从非选择性向高选择性、副作用小的方向发展。近20多年来，比较成熟的产品有唑吡坦、扎来普隆和佐匹克隆。
2.1 唑吡坦
本品由法国圣德拉堡公司研制，为新一代咪唑吡啶类催眠药，年上市，先后在美、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。我国年进口该产品应用于临床。现国内已有多家药厂生产。
唑吡坦（zolpidem）是第一个新一代非BZS，其催眠作用是通过选择性地作用于BZ受体γ-氨基丁酸A（GABAA）受体的一部分，以增加GABA的传递，当药物与BZ受体结合后，增加GABA对GABAA结合位点的亲和力，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。
体内和体外实验均证实，本品只作用于BZ1（ω1）受体亚型（包括α1亚单位），而对ω2（包括α2或α3亚单位）的亲和力很低，对外周BZ受体亚型无亲和力，而BZS药物无此选择性。ω1和ω2亚型在中枢神经系统分布有特异性，小脑主要为ω1亚型，大脑皮层两种亚型共存，而脊髓只有ω2亚型，因此唑吡坦对ω1亚型受体特异的亲和性尽管不是绝对的，但具有明显的镇静作用，有轻微的抗焦虑、肌松和抗癫痫作用。
唑吡坦口服后吸收迅速，大多数与血浆蛋白结合（白蛋白和α1酸性糖蛋白），tmax为0.5～2h，cmax为32.6～.5μg·L-1，长期给药后吸收相似，推荐剂量下给药无蓄积作用。动物实验显示可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血的30%～50%，乳汁中分泌极少。唑吡坦的代谢产物无药理活性，经胆汁从粪便中排泄，极少从尿中排泄;其清除半衰期短，平均为2.5h（1.4～3.8h），在体内无蓄积，故无残余效应，进食可延迟吸收。
自体不良反应与个体敏感性有关，偶有眩晕、疲倦、恶心、呕吐和头痛。几乎无反跳现象，未见有确切的依赖性表现，耐受性良好，无成瘾性。
一般睡前2h左右口服，65岁以下成人常用剂量为10mg，可根据具体情况增加到15～20mg，65岁以上病人推荐剂量为5mg，不应超过10mg。肺肝功能不全者慎用，儿童、孕妇、哺乳者不宜服用。据报道，唑吡坦长期给药对内科及心脏内科的失眠症有效且安全性高。
2.2 佐匹克隆
佐匹克隆（zopiclone，ZOP）为一非BZS的吡咯环酮类新型催眠药，由法国罗纳普郎克公司研制,年在丹麦上市。年进入我国临床,现国内已有多家药厂生产。与BZS药物相比，ZOP的疗效类似于或优于BZS。
ZOP是一激动GABAA受体，增强GABA抑制作用的吡咯环酮类化合物，似与BZS结合于受体的同一识别部位而增加了GABAA受体的功能。然而，结合后存在受体功能上的差别，表明两药结合于同一部位的不同区域，并与受体产生不同的构型。给小鼠服ZOP30d后，对GABAA受体并不产生耐受作用，而在大鼠、小鼠长期给予BZS时，可见其对GABAA受体的作用下降。对健康志愿者和失眠患者的研究表明，用ZOP7.5mg·d-1作用迅速，不仅延长睡眠时间，还可提高睡眠质量，对第2天的记忆功能几乎无影响，尽管在服药的开始数小时有影响，对精神运动作用类似于或优于长效的BZS。
口服ZOP7.5mg后吸收迅速，0.5～2h内cmax为64～86μg·L-1，在18～45岁的健康志愿者中生物利用度为75%～80%，血浆蛋白结合率为45%（主要为血浆白蛋白）。组织分布广泛，分布容积为L。经细胞色素P代谢成活性低的N-氧化和无活性的代谢物。同位素标记表明，7%～10%经尿和粪便以原形排出（人与动物），约30%以N-氧化物或N-去甲基代谢物经尿排出，部分从乳汁排出。
年轻健康者的总清除率为14L·h-1，肾清除率0.83L·h-1，平均t1/2约为5h，体内无蓄积。
最常见的不良反应是余味苦，晨起可出现嗜睡、眼花。ZOP是一个有效而且耐受性良好的催眠药，短期的研究结果表明，ZOP停药后失眠反跳有可能发生，但比较罕见，临床资料表明，非药物滥用者依赖性较少，临床上短期间隙使用时，ZOP和BZS疗效相似，长期使用ZOP的治疗危险尚不清楚。研究表明，在失眠的短期药物治疗中ZOP是BZS适当的替代物。
ZOP对慢性主观性失眠和客观性失眠均产生安眠作用，增加总睡眠时间，睡眠潜伏期不明显，但主观对于睡眠的感觉是缩短的。对快速眼球运动（REM）期无影响。急、慢性失眠患者ZOP每日1次7.5mg，睡前服;严重或低剂量无效时，可增加剂量到15mg，每日1次。老年患者初始3.75mg，每日1次，以后酌情增加剂量。肝、肾功能不良者可使用同样方案。一般使用ZOP时间不超过4周，间断使用，妊娠和哺乳期妇女禁用。
2.3 扎来普隆
扎来普隆（zaleplon）是一个新型的非BZS的镇静催眠药，由美国惠民医药公司开发，年在丹麦和瑞典首次上市。年国产品也获批准上市。动物实验和临床试验研究显示，其具有BZS的镇静催眠作用，比BZS的副作用少。其结构式如下：扎来普隆的作用机制与唑吡坦相似，只作用于BZ1（ω1）受体亚型，增加GABA的抑制作用，增加氯离子通道开放频率，氯离子顺浓度差进入神经细胞内，细胞内膜电位增大而产生超极化，兴奋性也相应下降。扎来普隆能够减少睡眠潜伏期，增加睡眠时间，提高睡眠质量。
扎来普隆1～40mg单剂量口服给药后，吸收迅速，cmax为5.1～.4μg·L-1，浓度-时间曲线下面积（AUC）为8.0～.7μg·h-1·L-1，与单剂量给药吸收相似。扎来普隆的代谢产物无药理活性，主要从尿和粪便中排出，24h后从尿中的排泄量与投药量比值为0.%～0.%，生物利用度平均为73.3%。长期给药后在体内无蓄积作用，无残余效应，清除半衰期约为0.9～1.1h。
扎来普隆几乎没有耐药性和依赖性，无精神运动损害，晨起可出现嗜睡，推荐剂量为10mg。
扎来普隆是一个短效催眠药，能够减少睡眠潜伏期，提高睡眠时间和睡眠质量，尤其对入睡困难者效果更佳，但是如何获得其最佳给药剂量并将其副作用降至最低，还需要更进一步的临床研究。
2.4 美乐托宁
美乐托宁（melatonin，MT）又称褪黑素，在人体和动物体内，主要在松果体和视网膜中形成，具有多方面的调节作用，对睡眠的调节作用显得尤为突出。具有镇静催眠、调节睡眠-觉醒周期、改善时差反应等综合作用。
口服MT以何种方式影响睡眠，迄今尚未完全清楚。但是，各项观察都可以得出结论:MT具有调节睡眠的效应。观察结果显示，MT使体腔温度下降0.2～0.4℃。其中另一个作用点可能是边缘系统递质（单胺）:MT刺激该递质，起迅速导眠作用。与传统的催眠药BZS不同，MT不使REM期缩短，因而不影响自然的睡眠规律。
近来，有关对MT受体作用机制的研究有了一定的进展，多年的研究证实MT确实通过细胞质膜上与G蛋白偶联的MT受体起作用。位点结合实验结合单细胞表达技术的应用，对MT作用机制的研究又深入了一步。依据其受体亚型的不同，MT的作用机制至少有两种作用途径:（1）通过与抑制性G蛋白（Gi蛋白）偶联的MT1受体，配体与MT1受体结合后激活Gi蛋白，Gi蛋白通过抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性而起作用;（2）通过与Gp蛋白偶联的MT2受体，作用于磷脂酶C（PLC），通过两个生物活性分子1，4，5-三磷酸肌酯（IP3）和乙酰基甘油（DG）而发挥生物学效应。目前，对MT受体电生理及药理特性方面的研究报道较少，MT的作用机制需进一步的深入研究。
MT在体内吸收、分布、清除得都比较快，口服给药后约1h达峰值，尔后进入清除相，其半衰期约为30～50min，体内无蓄积，无残余效应。在美国常用单剂量为1～5mg，结果显示血清浓度比生理上正常的夜间峰高～0倍。
MT对轻度失眠者能减少睡眠潜伏期，可以增加睡眠时间。对慢性失眠患者或严重失眠者，反复低剂量治疗一段时间后方可提高治疗效果，停止治疗后，睡眠潜伏期逐渐缩短，而与治疗前不同。未见有明显的副作用，推荐剂量为0.3～5mg。目前，MT尚未在FDA正式登记注册，在被推广使用前对其药理学研究还需要深入，对长期使用MT的人群，也应当持久的观察，以便得出更确切的结论。另外，MT催眠有效时间较短，为达到有效的治疗目的，在临床用药中缓释剂型可能是一种较为合理的给药方式。
3 展望
经过多年的研究，人们对现有的镇静催眠药的药理学、不良反应等方面的了解越来越深入，对寻找新药的要求越来越迫切，镇静催眠药正逐步从BZS向非BZS，从非选择性向高效、高选择性、副作用小的方向发展，目前，BZS仍是临床上应用最广泛的一类镇静催眠药。
在美国，20世纪70年代以长半衰期BZS为主，20世纪80年代以中短半衰期BZS替代，但由于这些药物的副作用和疗效不够满意，20世纪90年代起又开始寻找新的BZS类和非BZS类催眠药。其中发展较快的新药将是唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和MT，它们将是BZS药物的替代物，有人还将MT预测性地列为21世纪十大药物之一。最新的研究结果表明，合成的酶抑制剂可能成为催眠剂，油酰胺水解酶的抑制剂已经由Scrips研究院设计和合成，并发现此化合物可用作睡眠诱导剂，但要像一般催眠药那样普及应用，短期内尚难实现。同时对BZ受体激动剂和拮抗剂的研究也有了很大的进展，随着BZ受体激动剂和拮抗剂及对BZS受体不同亚型具有选择性作用的药物的不断涌现，BZS药物的不良反应将得到一定程度的克服，但BZS药物的耐受和依赖的逆转是很棘手的难题。
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