摘要
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是重症监护病房(ICU)中最常见的疾病之一。ARDS患者的镇痛和镇静管理尤其具有挑战性。本综述召集专家小组撰写，制定“ABCDEF-R”bundle(R=呼吸驱动控制)方案。在缺医少药的COVID19大流行期间尤为重要。
关键词:镇静，镇痛，机械通气，重症监护，急性呼吸窘迫综合征，康复，COVID19
前言
10%的ICU患者存在ARDS，住院死亡率在35%至46%之间。ARDS是危重疾病中最严重的疾病之一，也是镇痛和镇静管理方面最具挑战性的疾病之一。ICU镇痛和镇静的临床实践指南(如PADIS指南）一贯注重早期康复和尽早撤呼吸机。为实现这些目标，治疗疼痛、尽量减少镇静、预防谵妄和改善患者沟通是关键组成部分。但有些ARDS患者需要深度镇静甚至神经肌肉阻滞，尤其在入科早期。因此，在以评估最小镇静策略为主要目的的镇痛和镇静研究中，可能未纳入严重ARDS患者。此外，在最初的48小时内，深度镇静在普通ICU患者中仍很常见，只有少数镇痛/镇静研究对这一早期阶段的患者进行了评估。专家小组(主要来自撰写PADIS指南的协作组)提供了一份“最先进”的叙述性综述，以支持临床医生管理ARDS患者的镇静/镇痛。本指南并非作为临床实践指南，而是由该领域的专家进行的翔实审查。
接受神经肌肉阻滞剂治疗的患者(严重ARDS早期)
ARDS或其他危及生命的疾病患者可能需要神经肌肉阻滞剂(NMBAs)来优化机械通气(MV)，如最近在重症监护医学杂志上发表的快速实践指南所述，最佳临床实践陈述建议在神经肌肉阻断之前进行深度镇静、遗忘和有效镇痛。对于患有最严重ARDS的患者，最多应考虑将NMBAs作为一种挽救手段。
在接受NMBAs的患者中，疼痛和焦虑的管理最好依靠经验证的量表或工具。然而，当患者无法交流或表达行为反应时，评估焦虑和疼痛具有挑战性。在接受NMBAs的患者中，既不能使用疼痛评估的*金标准(即患者的自我报告)也不能使用推荐的行为测量方法，如行为疼痛量表(BPS)和重症监护疼痛观察工具(CPOT)。证据不支持将生命体征评估单独用于疼痛评估。目前正在探索评估瘫痪患者疼痛和镇静的新方法，包括单独使用心率变异性或与其他生理参数联合使用。以瞳孔大小增加为基础的瞳孔疼痛指数(1=无伤害感受至9=高伤害感受)采用BPS作为深度镇静危重患者气管吸痰期间的参考疼痛测量值进行评估。这些新的疼痛指数需要进一步验证，以支持其在临床实践中的实施。同样，评估非交流性麻醉患者的焦虑同样具有挑战性，且没有工具可用于指导评估。
NMBAs给药前，患者应接受足的镇静镇痛，包括具有遗忘特性的镇静剂(如丙泊酚或苯二氮卓类药物，而非右美托咪定)，以达到深度镇静水平。应使用经验证的量表，如镇静激越量表(SAS)或Richmond激越镇静量表(RASS)确认深度镇静，同时应使用经验证的疼痛评估工具(如BPS或CPOT确认有效镇痛。只要正在使用NMBAs，就应继续进行这些镇痛和抗焦虑/镇静输注。
无NMBAs肺保护性通气镇痛/镇静的一般策略
对接受肺保护性通气策略的患者进行镇痛/镇静的主要目标是提供舒适和安全的环境。然而多模式，确保无谵妄症状，维护患者与工作人员和家人的互动，促进早期身体和认知恢复也是应考虑这种方法。
我们认为三级镇静深度策略(即轻度(RASS+1/1)、中度(RASS2/3)、深度(RASS4/5))可能有用。不鼓励严格遵守一刀切的战略。相反，目标应是遵守在大多数患者中实现最佳镇静的原则:
1.在大多数患者中达到最低程度镇静或无镇静的目的，优先考虑充分的镇痛，必要时使用短效镇静剂。
2.在疼痛控制和呼吸机设置优化后，接受短时间的中度镇静(RASS2/3)，以克服呼吸机不同步或不适。
3.使用经验证的工具定期监测镇静水平，每天至少两次重新评估目标镇静水平。使用经验证的工具定期监测疼痛和谵妄。滴定所有药剂，使其达到设定的镇静目标。根据护士的教育和培训情况，通过书面记录、计算可能会有所帮助(参见“避免过度镇静和延迟认知恢复和机械通气撤机的策略”)。
4.偶尔可能需要深度镇静(RASS4/5)。在这种情况下，应根据患者年龄、器官功能和合并症选择镇静剂(参见“药物选择”)。
5.在所有情况下，首先管理呼吸机和患者的呼吸驱动力，以避免不必要的深镇静的风险(参见“适用于ARDS患者的全局镇痛/镇静方法:通气管理优先策略的正确定位”)。注意，不应按照ARDS严重程度(即轻度、中度和重度)严格应用这一拟议的三级镇静深度策略，因为一些重度ARDS患者耐受轻度镇静，且无明显患者/呼吸机不同步。
图1是基于上述原则的建议算法，用于指导在无NMBAs的保护性通气下的镇静管理。
图1无NMBAs时用于保护性肺通气策略的麻醉和镇静。首选镇痛/最小镇静是默认选项。b临床医生根据患者的症状选择理想的镇静水平。c丙泊酚仍是滴定镇静的第一线药物。可考虑添加右美托脒以减少谵妄和丙泊酚累积剂量。在选定的病例中(对丙泊酚、右美托咪定镇静效果欠佳或难以减少镇静剂剂量患者)，可以间歇性使用苯二氮卓类药物、抗精神病药物或挥发性麻醉剂。RASS:Richmond躁动镇静量表(5对物理刺激无反应，4睁眼或移动到物理刺激，3睁眼或移动到声音，2眼神接触10s，1眼神接触10s，0警觉和平静，+1坐立不安，+2激动，+3非常激动，+4好斗)评分。SAS:镇静激越量表(1名无法辨认，2名非常镇静，3名镇静，4名平静合作，容易醒来，5名焦虑，6名非常焦虑，7名危险激越)。BPS:行为疼痛量表。CPOT:重症监护疼痛观察工具。CAM-ICU。ICDSC:重症监护谵妄筛查检查表。
（COVID-19背景下）药物短缺的镇痛和镇静替代疗法
由于需求增加、制造业暂时关闭和出口限制，传统治疗选择的供应链出现与新冠肺炎有关的中断，使为危重病人提供镇静剂的困难更加复杂。其中突出的例子包括芬太尼、丙泊酚、咪达唑仑和顺式阿曲库铵。随着这些不足的发展，可能需要考虑使用不太常用的药物来实现镇痛、镇静或治疗性麻醉。以下讨论的替代药物的使用应根据患者的具体情况、治疗目标、反应和耐受性进行指导。在没有新证据的情况下，不应在有经证明的药物可用时使用替代药物(表1)。
避免过度镇静和导致延迟认知恢复、撤机的策略
有效策略以最小化镇静作用和减少药物累积为目标。使用无活性代谢产物或活性代谢产物最少的短效药物(如丙泊酚、右美托咪定、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼)可能会获得更好的结果，但这些药物可能比较昂贵，而且在资源受限的情况下(如当前的新冠肺炎大流行)其可用性有限。
管理策略:算法、每日中断和间歇管理
采用以护士主导的镇痛/镇静方案，使床边护士能够调整阿片类药物和镇静剂(通常使用疼痛和镇静量表)，可减少药物用量，加快从MV和ICU出院中解脱出来。在所有情况下，医生的作用也是至关重要的，帮助调整药物剂量，或与ICU团队讨论特定问题(无论使用何种方案)，并单独讨论镇痛-镇静的一般目标。在ARDS(镇痛-镇静的挑战性情况)的情况下尤其需要这样做。在接受阿片类药物和/或镇静剂输注的患者中，每日中断输注与MV持续时间缩短和其他益处相关，可能是因为它:(1)促使重新评估镇静需求，(2)减少药物累积，以及(3)促进向间歇性/“按需”给药策略的转变。虽然没有在患有ARDS的成人中进行的比较间歇给药和连续给药的随机对照试验(RCT)，但在接受心胸外科手术的儿童中进行的RCT试验和在成人中进行的观察性研究表明，间歇策略可能与较少的给药和较短的MV持续时间有关。然而，建议对所有患者采用间歇给药方法而非连续给药方法之前，需要进一步研究。此类研究必须考虑这两种策略的竞争风险(例如，间歇性策略下可能增加的激越和自行拔管；使用连续策略的则延迟的觉醒和认知恢复)。
然而，在ARDS患者的结局中，镇静剂的选择可能与给药策略一样重要。在一个ICU机械通气的RCT研究中，与持续输注丙泊酚相比，间歇性劳拉西泮与MV持续时间延长相关。最后，如上所述(接受神经肌肉阻断剂治疗的重度ARDS的早期患者)，未来新一代神经监测系统可能帮助调整药物以避免出现过度镇静的情况，当必须进行深度镇静，用于评估镇痛效果和镇静需求且临床评估工具可能不足的情况下（即处于深度镇痛镇静状态的无反应患者），这可能特别有用。
以症状为导向的策略:以镇痛为基础的镇静
镇痛药和镇静剂的优化使用可以为机械通气患者提供舒适，加快呼吸机的撤离，并可降低慢性疼痛的发生率。“镇痛”主张在使用镇静剂之前先使用止痛剂进行疼痛管理(“镇痛优先”)或具有镇静性质的止痛剂(“基于镇痛剂的镇静”)。开发这些方法是为了避免或减少镇静剂的使用，更好地促进呼吸机脱机。镇痛的多模式方法结合使用一种以上的镇痛药，每种镇痛药具有不同的作用机制。使用不同的镇痛药可以达到有益的效果，同时抑制每个单独药剂的不良作用。通过同时使用低剂量氯胺酮、扑热息痛和/或奈福泮等非阿片类药物，可以保护患者免受阿片类药物的副作用，如镇静、幻觉和阿片类药物痛觉过敏/依赖/戒断。仔细滴定镇痛药(算法、每日中断和间歇给药)和舒缓的非药物干预(如音乐或放松技术)可有助于避免认知恢复延迟，这是呼吸机撤离的重要先决条件。
药物选择
决定药物选择的患者相关因素包括:
年龄:老年患者表现出不同的药代动力学和药效学，清除率降低，对镇痛药、镇静剂和抗精神病药的敏感性增加。通气时间延长、谵妄和死亡的风险增加。相比之下，年轻患者可能需要更高剂量的镇痛药、镇静剂和辅助药物。他们的谵妄风险较低，对阿片类药物和苯二氮卓类药物的耐受性更强。
依赖性:ARDS长期使用阿片类药物和/或精神活性药物的患者可能需要更高剂量的阿片类药物和/或镇静剂。
器官功能障碍:急性或急性对慢性器官功能障碍(如急性肾损伤、脓*性心肌病、急性肝功能障碍)会导致药代动力学和药效学变化，与老年人相似。
表1报告了用于镇痛和镇静的一线和二线药物的主要特征。对于机械通气的成人，指南建议首先进行镇痛，如果需要持续镇静，则使用丙泊酚或右美托咪定而不是咪达唑仑。然而，告知这些建议的试验招募了很少的ARDS患者；需要麻醉治疗、体外膜肺氧合(ECMO)或休克的患者常被排除在外；很少使用轻度镇静Bundle(如ABCDEF)、谵妄预防和方案化撤离；多模式镇痛/镇静方法受到限制。在对成人ARDS患者进行镇痛/镇静个体化治疗时，应考虑药物之间的药理学差异。
镇痛药
起效快、剂量依赖性强且能够减少过度呼吸驱动的阿片类药物仍是ARDS的镇痛支柱。然而，它们并非没有不良作用:(1)免疫抑制，(2)药物蓄积导致长期镇静和呼吸抑制，可能影响呼吸机的释放，(3)48小时内的耐受性，(4)停药后的停药反应，(5)痛觉过敏和长期使用的慢性疼痛综合征，(6)阿片类药物引起的麻痹性肠梗阻可能导致腹腔压力增加和随后的呼吸力学恶化。尽管在ARDS中未进行严格评估，然而临床上多模式使用的非阿片类镇痛药(如扑热息痛、氯胺酮和奈福泮)可能会减少阿片类药物的使用及其副作用，也会改善危重成人的疼痛控制。氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可诱导强效镇痛而不影响呼吸驱动，使其成为ARDS患者机械通气准备撤离时阿片类药物的潜在有用补充剂。然而，包括40%的急性呼吸衰竭患者在内的单个RCT中心将瑞芬太尼和低剂量氯胺酮与瑞芬太尼和安慰剂进行比较，未显示出任何阿片类药物节药效果。在推荐氯胺酮用于阿片类药物保留作用之前，需要进行进一步研究。由于氯胺酮的解离麻醉效应，输注≥1mg/kg/h会引起深度镇静，同时增加幻觉和高血压的风险。奈福泮的镇痛作用与低剂量阿片类药物相当，但不影响呼吸驱动力或意识。尽管使用静脉注射可能导致心动过速和低血压，但计划性使用扑热息痛（口服或静脉注射）将减少阿片类药物的消耗。
镇静剂
丙泊酚和咪达唑仑(均为GABA激动剂)会降低呼吸驱动力，引起免疫抑制，并可诱导深度镇静。丙泊酚优于咪达唑仑，因为它滴定性相对好，镇静时间短和较低的谵妄发生率，其清除率不依赖于肝肾功能。然而，丙泊酚可能会导致高甘油三酯血症和丙泊酚相关输注综合征(PRIS)，剂量通常≥60mcg/kg/min。右美托咪定是一种α-2激动剂，不会引起免疫抑制或降低呼吸驱动力，具有镇痛作用，与丙泊酚或咪达唑仑不同，右美可改善睡眠，并可降低谵妄发生率。但单独使用右美托咪定不可能达到非常深的镇静水平。在机械通气ICU患者的异质性组的大型RCT中，当用作主要镇静剂时，随机分配到右美托咪定组的患者中有三分之二也接受了丙泊酚治疗，两组之间的结果相似。在需要深度镇静的ARDS患者中，持续阿片类药物、丙泊酚和右美托咪定镇静不足的患者可能需要静脉注射咪达唑仑或其他抗精神病药物。然而，苯二氮卓类药物与谵妄的较高风险相关。挥发性麻醉药(如异氟醚、七氟醚)会诱发轻至深度镇静，即使对苯二氮卓类和阿片类药物难以镇静的患者也是如此。单中心RCT研究表明，与静脉注射丙泊酚或咪达唑仑相比，七氟醚可缩短苏醒和拔管时间。在ARDS患者中，与咪达唑仑相比，七氟醚可改善氧合，减少肺泡/全身炎症反应和肺上皮损伤。一项正在进行的使用挥发性麻醉剂进行ICU镇静的大型III期试验的结果待定(ClinicalTrials.gov:NCT)。吸入性ICU镇静需要特殊设备(具有加湿/抗菌特性的直列式微型汽化器)、监测(潮气量、挥发性药剂的潮气末气体浓度以及CO2、可能检测恶性高热的温度)和气体清除。当专用ICU设备用于吸入性镇静时，加热型加湿器不能使用，因为该设备已经具有热与湿度交换器特性。ICU团队在实际使用吸入性镇静之前应熟悉这些技术。
适应ARDS患者的全局镇痛/镇静方法:通气管理优先策略的建议
大型多中心研究已描述并验证了ABCDEFBundle等全局镇痛镇静策略可改善患者结局，促进快速恢复和缩短ICU时间:[A]疼痛评估和管理；唤醒和呼吸试验；[C]选择最佳镇静剂(尽可能避免使用苯二氮卓类药物)，并滴定至尽可能轻的镇静水平；[D]谵妄的评估和治疗；早期运动；和[F]家庭成员参与(如有可能)。
在ARDS患者中，深度镇静虽然不总是必要的，但可用于维持肺保护设置或人机同步。标准的镇痛优先策略、调整呼吸机参数尽可能降低人机不同步和控制患者呼吸驱动可避免增加镇静剂量的需要。维持自主呼吸可能对ARDS患者有益。在LUNG-SAFE研究中，与不允许自主呼吸的患者相比，自主呼吸的患者需要镇静的可能性较小；自主呼吸与增加的无通气天数和更短的ICU住院时间相关。在无ARDS患者中进行的RCT分析表明，早期自主呼吸也与镇静药物减少和缩短呼吸机使用天数有关。但是，在鼓励自主呼吸的同时，应注意患者的过度用力呼吸，因为镇痛镇静不足也可能使患者强力的吸气而伤害隔膜和肺部。另一方面，过度的镇痛镇静可诱发膈肌萎缩。
在增加镇静深度前首先管理好机械通气参数可视为一线策略（即调节呼吸参数仍无法达到人机协调方考虑深镇静）。考虑“呼吸驱动控制”的“R”可能是对ARDS患者ABCDEF束的有用补充。这可以通过在增加镇静剂和镇痛剂或转向NMBAs之前优化呼吸机设置以使患者呼吸机同步化来实现。如有可能，治疗高热和酸中*也可降低呼吸驱动力。图2提供了优化机械通气策略。ABCDEF+R可能是ARDS患者镇静的新疗法，尽管需要更多的数据来验证这一新观点。图3显示全局ACBDEF+RBundle。
图2机械通气流程。a患者相关因素包括与发情相关的症状(如疼痛、不适、焦虑、呼吸困难)和生理因素(如高热、酸中*、高碳酸血症)。ABG动脉血气，ACV容控或辅助，APRV气道压力释放通气，ARDS急性呼吸窘迫综合征，PEEP呼气末正压，PSV压力支持通气，NMBA神经肌肉阻断剂，RR呼吸频率。
图3机械通气患者(包括ARDS患者)的更新ABCDEF-RBundle
俯卧位患者的镇痛镇静
在ARDS患者中，当PaO2/FIO2比值mmHg时，建议采用俯卧位，因为已表明俯卧位可提高选定患者的生存率。这一结果是通过深度镇痛和镇静以及必要时的NMBAs获得的。在最近的一项观察性研究中，87%的俯卧位ARDS患者接受了NMBA治疗，97%的患者接受了镇静治疗。俯卧位有利于患者结局的机制包括改善气体交换、提高呼吸系统顺应性和肺保护。尽管仍需评估俯卧位使用NMBA的绝对必要性，但使用NMBA可促进翻身过程并限制相关气压伤(即咳嗽和患者/呼吸机不同步)。考虑在俯卧位患者避免NMBA是合理的。
由于俯卧位可能会造成疼痛，因此在翻身过程中和俯卧位时必须优化镇静镇痛。然而，没有关于俯卧位期间镇静的前瞻性研究，无论是否使用NMBAs。最近的非受控研究报告了在轻度镇静(挥发性麻醉剂)辅助呼吸下插管的ARDS患者以及未插管且未镇静的患者进行俯卧通气的可行性和安全性。
ECMO的镇痛与镇静
关于危重患者镇静的大多数考虑事项也适用于ECMO患者。然而，有些具体方面需要讨论。ECMO患者有一个额外体外管路系统和膜肺。这种人工肺的存在有两个主要的含义。
首先，患者有额外的风险，即ECMO管路移位和故障，特别是血管内插管(通常为静脉-静脉通路)。此类事件可能由患者的洗动/躁动引起，具有潜在的致命后果。因此，ECMO病患者通常会深度镇静，甚至麻醉状态。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的急性期开始ECMO时，这种方法通常用于避免套管移位。近年来，人们对ECMO患者的轻度镇静方法越来越感兴趣-一种“清醒的ECMO”方法。“清醒的ECMO”方法虽然不合常规且具有挑战性，但却是一种旨在避免ECMO期间深度镇静的策略。这种方法甚至可以允许仍在ECMO的患者脱机和拔管，这可以减少与镇静和有创机械通气相关的风险。此外，还可以在ECMO期间进行早期身体康复。然而，目前关于这种方法的可行性和安全性的证据有限。
第二个相关含义是，体外系统的存在有可能显著改变药物的药代动力学，从而降低其生物利用度。由于分布容积增加和管路、肺肺吸附，特别是亲脂性药物，血浆药物浓度可能会低于预期。出于这些原因，仔细监测ECMO患者的镇静水平至关重要。
COVID19患者的镇痛和镇静
新冠肺炎大流行的早期经验表明，镇静方法发生了变化，有深度镇静的趋势，苯二氮卓类药物输注的使用再次出现。这是由丙泊酚和芬太尼短缺导致的，并担心观察到的新冠肺炎的肺损伤可能不同，需要深度镇静以便更积极的通气策略。此外，特别是在俯卧位期间的躁动和自拔管导致医护人员暴露在COVID-19中。但是，不必要的插管会增加与机械通气有关的并发症，其中包括需要紧急处理的紧急情况（例如，气管插管阻塞或移位），这种情况下医务人员没有足够的时间去做好自我防护，导致更高的污染风险。医务人员防护至关重要，但在标准程序中病*气溶胶的风险可能被高估了。因此，即使在新冠肺炎ARDS中，医疗服务提供者也应