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事业常成于坚忍，毁于急躁。我在沙漠中曾亲眼看见，匆忙的旅人落在从容的后边；疾驰的骏马落在后头，缓步的骆驼继续向前。
——萨迪
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第二章药物治疗
第二节阿片类药物的药理学与临床应用
七、阿片类药物的不良反应
（二）便秘
随着用药时间的延长，患者对阿片类药物的副作用也会产生耐受，即症状逐渐减轻直至基本消失，但便秘是唯一不能产生耐受的副作用，需要预防及持续干预。阿片类药物所致便秘的机制主要是抑制胃肠蠕动、导致粪便在大肠内存留时间延长，水分吸收增加。
便秘的预防至关重要，口服弱阿片和强阿片止痛剂的患者都需要预防性药物治疗便秘，剂量也随镇痛药物剂量增加而酌情增加，目的是尽量争取每1-2天有一次不费力排便。
防治便秘的药物按作用机制主要分两大类，即粪便软化剂和刺激性泻剂，有的药物或复合制剂兼有以上两种功能。粪便软化剂主要包括：多库酯钠、聚乙二醇、乳果糖、氢氧化镁、山梨醇等；刺激性泻剂主要有：比沙可啶、蒽醌类（番泻叶、鼠李）、酚酞、矿物油（液体石蜡、蓖麻油等）。
国外常选择多库酯钠和番泻叶提取成分构成的复合制剂（Coloxly、withSenna)作为防治便秘的一线药物，该药包括粪便软化剂和刺激性通便成分，作用温和有效，非常适合于晚期肿瘤患者。在口服阿片类药物时该药可作为预防性药物使用，也可用于轻度便秘的治疗。该药尚未在我国上市，国内可替代的复合制剂为多库酯钠丹蒽醌胶囊、车前番泻颗粒等，作用与前者近似。常用的治疗便秘的二线药物有：比沙可啶、聚乙二醇、氢氧化镁、乳果糖、山梨醇、枸橼酸镁等，严重便秘可考虑口服液体石蜡，因其口味差，可导致腹痛、电解质紊乱，多次使用还影响脂溶性维生素吸收，故应尽量避免频繁用于晚期癌症患者。恶性肿瘤终末期患者便秘防治药物的剂量需视病情滴定，有时会超出药品说明书剂量。我国常用的防治便秘药物详见表2-2。
使用粪便软化剂中的渗透性通便药物多不能通过肠道吸收，可在肠道形成高渗环境，吸收肠外水分，导致肠内容积增加，刺激肠壁，引起蠕动增加，促进排便。因此，这类药物容易加重或导致电解质紊乱，破坏癌症患者特别是重症晚期患者本已脆弱的内环境，应予慎重使用。常用的泻盐有镁制剂和钠制剂，如氢氧化镁或镁乳等，有肾脏损伤者应避免；有水肿、心功能不全或高血压的患者应避免使用钠盐制剂，如磷酸钠盐；乳果糖易导致腹胀、腹痛，应避免频繁或长期使用。
直肠内滞留粪块的处理是便秘治疗的重要内容。口服药物治疗便秘前应明确患者是否有直肠内粪块滞留。发现患者直肠内有不易排出的粪块时，可首先考虑经直肠使用通便的栓剂，无效则应灌肠。直肠栓剂包括刺激性栓剂和润滑性栓剂。刺激性栓剂可选比沙可啶栓、酚酞栓，适于直肠内积聚的粪块较软，但因体虚无力排便者。润滑性栓剂有助于直肠内比较硬的粪块排出。
患者使用直肠栓剂后仍无效时，应灌肠首选温盐水或清水灌肠，也可采用磷酸盐类灌肠；当粪便非常坚硬时，还可考虑液体石蜡保留灌肠，应避免使用肥皂水灌肠，因其配制浓度比较随意，浓度过高对肠黏膜会造成损害，也会导致患者不适。以上措施均失败时，可考虑人工直肠取便，应预先取得患者同意，并预先给予短效止痛、镇静药物，即释吗啡、劳拉西泮或米达唑仑等，以减轻操作时患者的痛苦。
中药是我国便秘防治的一大特色，治疗前先应辨证施治，便秘一般分为虚实两类，总以调理气机，滋润肠道为治疗大法。有通便作用的中药多达50余种，如麻仁、大*、芒硝、番泻叶、芦荟等，常用的中成药有．麻仁润肠丸（或胶囊）、番泻叶颗粒、四磨汤、苁蓉通便丸、大*通便颗粒、大*泻火丸、清肠通便、润肠丸等。应在中医指导下辨证施治、合理选择。长期应用中成药防治便秘时应注意*性反应，尤其是重金属中*。
（三）中枢*性
包括兴奋和抑制性*性两方面。肌阵挛是最常见的兴奋性*性，过度镇静和呼吸抑制是最常见的抑制性*性，谵妄则有兴奋性和抑制性之分。
1．肌阵挛多见于应用吗啡镇痛患者，尤其是老年、肾功能不全、初始剂量滴定时。吗啡的主要代谢产物为吗啡-6-葡糖苷酸（M6G）和吗啡-3-葡糖苷酸(M3G)，前者具有强大的镇痛作用，后者虽无镇痛作用，但却是导致肌阵挛的主要物质，上述各种因素均可导致M3G在体内蓄积，产生*性反应。一旦出现肌阵挛应首先降低阿片药物剂量，由此所致的疼痛加重可联合其他辅助镇痛药物，肌阵挛持续出现、难以逆转时可考虑阿片转换。
2．谵妄表现为一过性认知功能障碍伴昼夜节律紊乱，据活动程度分为三种临床亚型。活动过度型谵妄以活动过度为特点，通常症状为激越或焦虑，患者易在傍晚和夜间发病。活动减退型谵妄的特点是活动减少，易被误诊为抑郁。抑郁与活动减退型谵妄的鉴别之处在于后者存在认知障碍与昼夜节律改变等特点。混合性谵妄是指活动过多与活动减少交替出现，是最常见的谵妄亚型。
阿片类药物是导致癌痛患者出现谵妄的常见原因，但多数患者的谵妄并非单因素造成，10%的谵妄病因不明。导致谵妄的其他药物包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、抗惊厥剂、抗帕金森病药、皮质激素、免疫抑制剂、心血管药物、胃肠药物、抗生素和肌松药等。贫血、脱水、电解质紊乱、高尿酸血症、高钙血症等也可导致谵妄。
一旦考虑为阿片所致谵妄，应减量或停药。要采取积极措施保证患者的行为安全。单人病房有利于减少外界刺激，日历及电视机等定向装置可促进患者康复，病房的光照充分变化能增进患者昼夜节律的改善。已证实的有效治疗谵妄药物是抗精神疾病药，最常应用的是氟哌啶醇，可改善各种类型谵妄发作，提高认知功能，减少运动行为、降低精神症状，使睡眠-觉醒周期正常化，氟哌啶醇可口服给药（1～2mg/次，每12小时一次），也可皮下或静脉给药（每日1～5mg,分两次给药）。氟哌利名比氟哌啶醇起效快，但镇静和血压降低的程度比氟哌啶醇明显。其他抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等也有效。
地西泮类药物在谵妄的发生及治疗方面有双重作用，该类药物治疗本身可引起停药后谵妄，在谵妄的治疗中又是抗精神疾病药物的辅助用药。抗精神性药物单药治疗后仍存在激越或耐药的谵妄，可考虑联合地西泮治疗。终末期患者、地西泮与巴比妥类药物撤药引发谵妄时也可使用地西泮类单药治疗。劳拉西泮最常用，可1～2mg口服或舌下给药，还可0.5～2mg皮下或静脉给药。咪达唑仑、甲氧异丙嗪也是有效药物。
3．呼吸抑制是最严重的中枢副作用。正确使用阿片药物，极少出现呼吸抑制。阿片类药物所致的呼吸抑制多出现在阿片初始滴定或快速增加剂量时，一般不会在镇痛药剂量比较稳定时发生，除非患者代谢、药物排泄产生变化或同时使用其他镇静药。过度镇静是药物过量的首要表现，进一步会发展为呼吸抑制，其主要机制是阿片类药物降低了中枢对CO?的敏感性。对于病情尚稳定的过度镇静患者．首选治疗应包括：阿片类药物减量或暂停使用、吸氧、唤醒治疗。有明显呼吸抑制者，使用纳洛酮0.4mg，用10mI生理盐水稀释后，每1～2分钟静推，直至呼吸频率满意。治疗目的是逆转呼吸抑制而不逆转阿片镇痛效应，应警惕快速纳洛酮静推可能会引起长期服用阿片药物的患者出现疼痛危象。
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