阿片类药物所致便秘的病理生理诊断和治疗 [复制链接]

阿片类药物所致便秘的病理生理、诊断和治疗

阿片类药物是用于治疗急性和慢性疼痛的强效止痛剂。副作用很常见，其中最令人烦恼的是与阿片类药物诱导的肠道功能障碍有关的副作用，包括阿片类药物诱导的便秘。本文就阿片类药物所致便秘的病理生理学、诊断和治疗作一综述。阿片类药物所致便秘可定义为在阿片类药物治疗开始、改变或增加后，基线排便习惯或排便模式的改变。阿片诱导性便秘是阿片类药物作用于胃肠道受体的结果。全面的临床评估是有益的，包括评估患者对便秘的了解和使用阿片类药物的潜在情况。临床评估的目的也应该是区分阿片类药物引起的便秘和阿片类药物加重的先前存在的便秘。当患者开始使用阿片类药物治疗时，需要考虑预防策略，例如改变生活方式。一线管理包括简单的非处方泻药。肠功能指数可用于客观地识别对这些初始措施无效的患者。在这方面，也可以考虑替代非处方药(或泻药的组合)、分泌物或外周作用的μ-阿片受体拮抗剂。需要制定教育战略，以改善卫生保健提供者在阿片类药物所致便秘的识别和管理方面的知识基础。

前言

阿片类药物是治疗急、慢性疼痛最常用、最有效的止痛药之一。在过去的几十年里，阿片类药物的消费一直在增长，为了将其相关的危害降到最低，人们对阿片类药物的使用进行了越来越严格的审查。尽管阿片类药物有止痛效果，但它们与副作用有关，包括嗜睡、瘙痒、恶心、胃食管反流和便秘。1、2此类副作用会限制医疗保健提供者增加阿片类药物剂量的能力，甚至可能导致停用。3、4与影响中枢神经系统的阿片类药物副作用不同，阿片类药物副作用可能是短暂的，胃肠道副作用经常持续治疗。5阿片类药物副作用--5阿片类药物副作用。阿片诱导的便秘是阿片诱导的肠功能障碍的一个亚类，在接受长期阿片类药物治疗的非癌症疼痛的患者中大约有一半发生，尽管癌症患者的患病率在74-87%之间。9阿片诱导的便秘与卫生保健利用率的增加、与健康相关的生活质量的降低和损害有关。9阿片诱导的便秘的患病率可能会增加，尽管经常得不到充分的认识和次优的处理。8阿片诱导的便秘是阿片诱导的肠功能障碍的一个亚类，它发生在接受长期阿片类药物治疗的非癌症疼痛患者中，尽管其患病率在74-87%之间。9阿片诱导的便秘与卫生保健利用率的增加、与健康相关的生活质量的降低和损害有关。有证据表明，服用阿片类药物并阿片诱导便秘的患者比服用阿片类药物但不伴有阿片诱导便秘的患者使用阿片类药物的频率和剂量更高。11，12本综述的目的是对阿片诱导便秘的定义及其病理生理学进行最新综述，并为临床评估和治疗提供建议。我们还旨在提供在这一领域的药物治疗新进展的总结，并强调知识上的差距。阿片诱导便秘的定义直到年，对阿片诱导的便秘还没有统一的定义，尽管罗马基金会，功能性胃肠疾病专家的多国共识，试图在最初提议的基础上再接再厉。13罗马第四标准(专家小组)将阿片诱导的便秘定义为开始、改变或增加阿片类药物治疗后基线排便习惯或排便模式的改变。6排便模式或排便习惯的改变可包括某种意义

专家小组：罗马第四版阿片类药物所致便秘的诊断标准*1便秘的新症状或升级症状在开始、改变、。或增加阿片类药物治疗，必须包括以下两项或两项以上：a)超过四分之一的排便过程中出现紧张；b)大便呈块状或坚硬(布里斯托尔1-2级)超过四分之一的时间；c)超过四分之一的时间有不完全排泄的感觉；d)超过四分之一的排便有肛门直肠阻塞或梗阻的感觉；e)有超过四分之一的排便需要手动操作；f)每周自发性排便少于3次

图1：导致阿片类药物引起的肠功能障碍(包括便秘)的机制：导致阿片类药物引起的肠功能障碍(包括便秘)的基本神经机制。阿片类药物与主要在肠道神经系统表达的μ-阿片受体结合，已知能抑制兴奋性和抑制性运动神经元以及分泌运动神经元，导致相关神经递质的释放(其中一些如图所示)。其结果是神经元介导的分泌运动功能的阻断，导致阿片类药物诱导的便秘。ACh=乙酰胆碱，SP=P物质，TK=速激肽，VIP=血管活性肠肽，PACAP=垂体腺苷酸环化酶激活肽。

出现求救、频率降低、紧张或疏散不全的感觉。传统上，阿片诱导的便秘被认为是一个单一的实体，但实际上，它很可能代表一组不同的疾病，就像其他类型的便秘一样。14大约15%的人有先前存在的便秘症状，这些症状在开始使用阿片类药物之前是有问题的。14在这一组中，阿片类药物开始使用可能会潜在地加剧先前存在的便秘症状，导致所谓的阿片类药物加重性便秘。14因此，在一个阿片类药物恶化的个体患者中。因此，正如罗马四世对阿片所致便秘的定义所强调的那样，原因、结果或恶化的时间关联在描述阿片所致便秘的过程中显然是重要的。尽管将阿片诱导性便秘分为真正的阿片诱导性便秘和阿片类药物加重便秘的说法存在争议，但这种区分可能会对治疗产生显著影响。阿片类药物对胃肠道的影响术语阿片类药物适用于内源性神经内分泌物质(即β-内啡肽、强啡肽A和B、新吗啡肽和脑啡肽)和外源性化合物(一系列自然衍生和合成的化合物)，它们在生理上影响中枢神经系统、外周器官和胃肠道。阿片类药物主要通过与三种G蛋白偶联受体相互作用来介导其效应：μ-阿片受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体，它们由中枢和外周(包括肠)神经元表达。三种主要阿片受体的分子组成显示出高度的序列同源性，在螺旋跨膜核心内有一个相同的阿片受体结合袋。15配体选择性取决于细胞外域受体之间的序列差异。16在胃肠道，阿片类药物触发几条信号通路(图1)。μ-阿片和δ-阿片受体的激活导致钾通道开放，腺苷酸环化酶和电压门控钙通道被抑制，共同导致膜超极化、神经元活性降低和神经递质释放。κ-阿片受体抑制钙通道和神经递质的释放。17、18在胃肠道，阿片受体由肌间和粘膜下神经元、卡哈尔间质细胞和位于肠道固有层的免疫细胞表达。在肠道神经系统中，激活这三种受体中的任何一种都会抑制中间神经元和运动神经元的乙酰胆碱释放，并抑制其他抑制介质的释放，如一氧化氮。此外，μ-阿片和δ-阿片受体的激活抑制了粘膜下分泌运动神经元，从而减少了氯离子依赖的水分进入肠腔，随后使肠道内容物脱水，导致大便变得更硬、更干。μ-阿片受体的激活导致胃肠道环状肌层产生更强烈和更频繁的非推进性收缩。这一效应增强了腔内液体的再摄取，降低了基线肌肉张力，两者共同导致大便变硬、干燥，收缩性降低，转运时间延长。19此外，μ-阿片受体的激活增加了肛门括约肌的张力，这进一步增加了开始排便的困难。慢性刺激μ-阿片受体也可能与食道运动障碍有关，20并与Oddi括约肌功能障碍有关。21κ-阿片受体介导额外的镇痛效应，包括镇静、肠功能障碍和瘙痒；这些受体也与应激的多种行为反应有关。22最后，虽然δ-阿片受体主要定位于中枢神经系统，在那里它们介导镇痛和呼吸抑制，但它们也在肌间和前肌层被发现。具体地说，βarrestin-2是一种细胞内蛋白，它与细胞膜上去磷酸化的G蛋白偶联受体结合，导致受体内化到内吞体内并延长脱敏时间。15这种下调被认为是回肠对吗啡耐受性形成的基础。然而，据报道，在结肠中，βarrestin-2的保留产物导致受体循环到细胞膜，并持续存在阿片类药物诱导的便秘。16临床评估对疑似阿片类药物诱导便秘的患者，应通过病史和检查进行全面的临床评估。除了身体症状外，评估心理参数和解决患者对便秘和使用阿片类药物的潜在情况的了解可能是有益的。24这种策略还可以加强患者参与决定治疗方案，因此可能改善对治疗的依从性。一个关键的临床方面是试图区分阿片类药物引起的便秘和阿片类药物加重的便秘。确定先前存在的排便习惯的特征，以便能够确定与基线的变化，需要患者在阿片类药物治疗开始前后记住他们正常的排便习惯或对排便习惯的临床评估。然而，在实践中，这样的二分法可能很难做出。在一项对66名参与者的研究中，63人(96%)报告很容易或非常好地回忆起他们的便秘症状。25然而，该研究没有客观地测试回忆的准确性，考虑到潜在的回忆偏差，结果的外部有效性值得怀疑。然而，在阿片类药物治疗开始后，大便习惯回忆的有效性会随着时间的延长而降低，这似乎是合理的。这种有效性的降低给已经长期接受阿片类药物治疗的患者评估阿片类药物引起的便秘带来了几个实际挑战。因此，临床评估阿片类药物治疗前后的排便习惯是评估阿片类药物所致便秘的最佳方法。已经开发了几种结果指标来评估阿片类药物诱导的便秘的症状。在临床实践中，评估大便形状的常用工具是Bristolstolformscale(BSFS)，这是一种简单而广泛使用的工具，借助图像描述了七种大便类型。26大便类型从类型1(独立的硬块大便)到类型7(没有硬块的水样大便)不等。BSFS通常用于患者自我报告他们自己的大便类型。罗马第四版阿片诱导性便秘的诊断标准包括硬便或块状大便(BSFS类型1-2)。虽然BSFS在评估大便一致性方面发挥了作用，但还需要额外的措施来评估阿片类药物引起的便秘症状的更广泛范围。肠道功能指数(BFI)是一份经过验证的临床医生管理的问卷(附录)，专门为评估阿片类药物引起的便秘而开发。27BFI包含三个项目：排便方便程度、排便不完全的感觉以及患者个人对过去7天便秘的判断。每个问题的答案都在0-之间的数字评分范围内，给出的总分最高为分。因此，较高的得分表明便秘症状比较低的得分更严重。总分大于或等于30分被认为代表便秘(附录)。28，29制定了便秘症状患者评估问卷(PAC-SYM)，以评估12种便秘症状(大便症状、直肠症状和腹部症状)的自我报告严重程度。PAC-SYM已被证明在评估慢性下腰痛患者阿片诱导便秘方面具有良好的内部一致性、有效性和响应性。30尽管PAC-SYM评估的便秘症状比BFI更多(12项比3项)，但PAC-SYM不可避免地需要更多的时间才能完成。*府账目委员会

图2：阿片类药物诱导便秘BFI=肠功能指数的循序渐进治疗方法。场外交易=场外交易。PAMORA=外周作用的μ-阿片受体拮抗剂。*对于先前便秘因阿片类药物而加重的患者，应考虑先治疗潜在病因。?一线非处方药包括番泻叶、双沙可定、聚乙烯甘油和苦皮硫酸钠。一般来说，对于阿片类药物诱导的便秘，很少需要一个详尽的调查策略。然而，有针对性的调查有时对那些不愿接受标准干预的患者很有帮助。对这类患者进行数字直肠检查是强制性的，通常不需要进一步的侵入性测试。33血液学和生化参数的调查，如全血细胞计数、钠、钙、甲状腺状况和皮质醇，有助于排除贫血、电解质紊乱或甲状腺或肾上腺功能障碍，作为便秘的潜在或加重原因。34放射学检查，如腹部平片和横断面成像，可用于确定粪便负荷和嵌塞，但也可排除便秘的潜在原因或加重原因。34放射学检查，如腹部平片和横断面成像，可用于确定粪便负荷和嵌塞，但也可排除便秘的潜在原因或加重原因。34放射学检查，如腹部平片和横断面成像，可用于确定粪便负荷和嵌塞，但也可用于排除便秘的潜在原因或加重原因。34，36阿片所致便秘的管理一般管理阿片所致便秘的管理是多方面的(图2)。37虽然可以考虑以预防为目的的预防战略，但支持这一务实方法的证据很少。38，39尽管便秘是阿片类药物的一个容易被认识到的副作用，但挪威对初级保健医生的一项40项研究报告说，只有30%的接受阿片类药物的患者会开出泻药的联合处方。相反，主要干预措施是针对患者教育，解决生活方式因素(例如，增加锻炼)，以及优化液体和纤维摄入。在可能的情况下，应解决潜在的恶化因素，特别是使用其他药物，如利尿剂，这可能会恶化便秘。41当阿片类药物具有明显的镇痛益处，但与阿片类药物诱导的便秘有关时，改变给药途径或具体的阿片类药物类型，或两者兼而有之，可能是有益的。例如，与同等效力的口服吗啡相比，经皮服用芬太尼的阿片诱导便秘的发生率更低。42此外，与羟考酮相比，tapentadol(一种混合μ阿片受体激动剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的副作用更少。43广泛的共识是，由于灌肠和局部直肠治疗存在并发症(包括直肠出血和穿孔)的风险，一般应避免灌肠和局部直肠治疗，手动排泄应仅由有经验的健康人员进行。也可以考虑外周作用的μ-阿片受体拮抗剂(PAMORA)。标准泻药标准泻药(如兴奋剂和大便软化剂)和渗透剂(如番泻叶、二十二酸钠和聚乙二醇)在控制阿片类药物诱导的便秘方面通常有效，尽管支持其使用的证据很少。还没有进行面对面的试验，但有一些证据表明，非处方药渗透或刺激性泻药作为一线治疗是有用的。35在一项开放标签研究中，名接受阿片类药物治疗的门诊癌症患者根据临床医生的选择被分配到三组中的一组：(1)聚乙二醇，(2)刺激性泻药吡磺酸钠，或(3)乳果糖。在这些终点中，有排便间隔超过72小时的患者数量和数字分级标准。对于便秘：44在减少排便时间超过72小时的患者数量和便秘的数值分级方面，聚乙二醇和吡硫酸钠在数值上优于乳果糖，但在统计学上并不优于乳果糖。在便秘的数值分级中，聚乙二醇和吡硫酸钠在减少无大便间隔超过72小时的患者数量方面优于乳果糖，但在统计学上并不优于乳果糖。然而，这项研究并不是随机的，乳果糖可以作为一种有用的初始干预措施。对于阿片类药物诱导的便秘，通常需要一类以上的泻药才能缓解症状。

Lubiprostonelubiprostone是一种口服的容积激活氯通道CIC-2的特异性激活剂。CIC-2通道位于胃肠道上皮细胞的顶膜上，45它们的激活导致氯化物外流到胃肠腔，然后钠离子通过细胞旁途径渗透。46水随后沿着这一细胞旁途径，从而维持等渗平衡并增加肠液分泌。在美国，鲁比前列酮已被批准用于阿片类药物引起的便秘的治疗。在一项为期12周的随机对照试验中，名阿片类药物引起便秘的患者47人服用鲁比普石后，与安慰剂相比，自发性排便频率和大便一致性略有改善，腹部不适有所减轻。虽然显著(p=0.)，但在预先指定的8周时间点，服用路比前列酮的患者的自发性排便的绝对收益比服用安慰剂的患者要小(服用鲁比前列酮的患者每周自发排便3.3次，而服用安慰剂的患者每周排便2.4次)。在12周时，这一差异不显著(p=0.09)。与安慰剂相比，鲁比前列酮与恶心、腹泻和腹胀的发生率增加有关。一项研究48报道了一项多中心的3期试验，将卢比前列酮每天两次24微克与安慰剂进行比较。这项试验包括名与非美沙酮阿片类药物相关的便秘患者。主要终点是自发排便应答率，定义为每周至少比基线增加一次自发排便，在12周的治疗中有9周或更长时间每周至少增加3次自发排便。48鲁比前列酮组的自发排便应答率(27.1%，例中的58例)显著高于安慰剂组(18.9%，例中的41例；p=0.03)。在鲁比前列酮组中也观察到了与先前研究47类似的副作用发生率。在一项对1名患者的合并分析中，简短的疼痛清单评估显示，路比前列酮并没有改变阿片类药物的镇痛效果。49外周作用的μ-阿片受体拮抗剂(PAMORAs)是一组拮抗阿片类药物的外周作用，但穿越血脑屏障的潜力有限，因此，一般情况下不会减少阿片类药物的中枢镇痛效果。PAMORA已被证明在治疗阿片类药物诱导的便秘方面有效，这种便秘对简单的泻药是顽固性的。目前可用的PAMORA的例子包括甲基纳曲酮和纳洛西戈(全球可得)和阿维莫潘(美国可得)。甲基纳曲酮是阿片类拮抗剂纳曲酮的季铵衍生物，其脂溶性低于纳洛酮，也不太可能通过血脑屏障。纳洛酮可以穿过血脑屏障，因此有可能削弱阿片类药物的镇痛效果并引发戒断症状，尽管它经历了广泛的首过肝代谢。50在早期配方中，甲基纳曲酮每天或隔日给药，如静脉或皮下注射。对6个随机试验的荟萃分析显示，甲基纳曲酮在治疗阿片类药物诱导的便秘方面优于安慰剂(名患者，无反应的相对风险为0.66，95%CI为0.54-0.84)，尽管研究之间存在相当大的异质性(I2=72%，p=0.)。51这种异质性的原因包括对阿片诱导的便秘的定义不同，主要结果不同，以及不同的参与者群体(例如，参与者)。在剂量发现阶段3研究中，名慢性非癌症疼痛患者中有52名每天服用相当于50毫克或更多吗啡的阿片类药物，参与者被随机分配到口服甲基纳曲酮(每天、或毫克)或安慰剂4周，然后根据需要再服用8周。主要结果--每周至少三次无药物排便，并在基线基础上增加一次或多次无药物排便--在服用甲基纳曲酮毫克/天(p=0.比安慰剂组)、27.4%(比安慰剂组p0.)和18.2%(服用安慰剂组)的患者中达到24.6%(p=0.比安慰剂组)的达标率。结果表明，服用甲基纳曲酮mg/d的患者中有24.6%(p=0.)，服用安慰剂组的患者中有18.2%(p=0.%)。甲基纳曲酮最常见的不良事件是腹痛(风险比2.38，95%可信区间1·33-4.05，p=0.)。53进一步的荟萃分析证据表明，甲基纳曲酮可以提高工作效率。55纳洛西戈是纳洛酮的聚乙二醇化衍生物，是一种每日口服一次的PAMORA。聚乙二醇化可抑制纳络酮通过血脑屏障。一项研究56报道了两项设计相同的3期多国研究，涉及名接受阿片类药物治疗的慢性非癌性疼痛患者，他们被随机分配到三组中的一组：安慰剂、纳络戈12.5毫克和纳络戈25毫克。在12周时的应答率(主要结果定义为每周至少3次自发排便，在12周中有9周或更长时间，在最后4周中有3周或更长时间有超过一次自发排便)，在两项研究中，纳洛司戈尔25mg组的应答率均较高(44.4%vs29.4%，p=0.；39.7%vs29.3%，p=0.02)。韦伯斯特和他的同事57还报告说，纳洛西戈与便秘特异性和生活质量的一般方面(包括活力、心理健康、身体和社会功能)的改善有关。不良反应虽然不常见，但包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐；然而，阿片类药物的剂量和疼痛评分在研究过程中没有改变，这表明纳洛西戈不会对镇痛产生不利影响，它的作用主要是外周的。进一步的模型显示，在服用更强阿片类药物的便秘更严重的患者中，可以预测对纳洛赛戈的临床反应。58进一步的安全性研究，长达52周，已经表明纳洛酮相关的不良事件发生在开始治疗后的早期，为轻度到中度，并在停止治疗后消失。59与安慰剂相比，纳洛酮与安慰剂相比，每获得一个质量调整的寿命年，纳洛酮的增量成本效益比估计约为GB。60纳洛酮，以及。纳洛酮和羟考酮在固定剂量比下联合治疗阿片类药物诱导的便秘进行了研究，其原理是，在阿片类药物中加入纳洛酮可以拮抗阿片类药物的直接胃肠道副作用，从而减少阿片类药物诱导的便秘。对例接受固定剂量羟考酮和纳洛酮(干预组)或缓释羟考酮或吗啡(对照组)的7项研究中61项的Meta分析显示，干预组发生阿片类药物所致便秘的相对风险降低(0.52，95%CI为0.44-0.62)。干预组BFI平均下降17.48(95%CI-21.60~-13.36)。与单独使用羟考酮相比，羟考酮加纳洛酮的增量成本-效果比估计约为每增加一个质量调整寿命年GB。62阿片诱导便秘的新治疗方法正在开发中，治疗阿片诱导便秘的几种药物疗法正在开发中，下一节概述这些新出现的治疗方法。AxelopranAxelopran(TD-)是一种每日一次的口服PAMORA，用于治疗阿片类药物诱导的便秘，并已被证明以剂量依赖的方式增加自发性肠道运动。Axelopran还显示出一定程度的δ-阿片和κ-阿片受体拮抗作用，因此联合分泌运动效应也可能是其作用机制之一。据报道，在没有严重不良事件的情况下，Axelopran的不良反应包括腹泻、恶心和腹痛。63NaldemedineNaldemedine是FDA新批准的一种PAMORA，用于治疗阿片类药物诱导的便秘，完成了三期3期临床试验(由1、2和3组成)。组成1和2包括参与者接受稳定的阿片类药物治疗(平均每天总剂量至少相当于30毫克吗啡)，他们被随机分配(1：1)，每天接受一次纳尔德明0.2毫克或相当于安慰剂的药物，持续12周。64主要终点是应答者状态，其定义为每周至少三次自发排便，每周在基线基础上增加一次或更多自发排便，持续12周的至少9个疗程，包括最后3个疗程。在包括名参与者的组成1中，纳尔地丁组的初步结果为47.6%(/)，而安慰剂组为34.6%(94/)(差异13%，95%可信区间4·8-21·2，p=0.)。在包含名参与者的组成2中，纳尔地丁组的初步结果为52.5%(/)，而安慰剂组为33.6%(92/)(差异18.9%，95%可信区间10.8-27.0，p0.)。Compose3主要终点是评估长期安全性

利纳氯肽是一种由14个氨基酸组成的多肽，能与肠细胞上的鸟苷酸环化酶C结合，从而增加细胞内环鸟苷一磷酸的产量。这种增加刺激囊性纤维化跨膜电导受体，导致氯化物分泌到胃肠腔，随后是水。3在临床环境中，在2b期研究中，在名服用阿片类药物治疗各种非癌症疼痛适应症的成年人中，测试了利纳氯肽的前分泌特性。参与者被随机分配接受FDA批准的微克(用于慢性便秘)或微克(用于便秘为主的肠易激综合征)，每天一次，为期8周。在第8周，两个治疗组报告的自发性排便次数都明显多于安慰剂组(NCT)。最常见的不良反应是腹泻。据我们所知，目前还没有研究利纳氯肽治疗阿片诱导性便秘的3期临床试验正在进行中。普鲁卡必利是5-HT4亚型5-羟色胺(5-HT)受体的选择性激动剂，5-HT4亚型可诱导上升神经元和兴奋性运动神经元释放乙酰胆碱，内源性初级传入神经元释放降钙素基因相关肽。66最终结果是整个胃肠道都有促动力作用，尽管这种作用在下胃肠道比上胃肠道更明显。一项研究67报道了一项第二阶段的安慰剂对照随机试验，共有名患有非癌性疼痛和阿片类药物便秘的参与者参加，其中66人被随机分配给普鲁比利每日2毫克，64人每天服用普鲁比利4毫克，66人被随机分配给安慰剂，为期4周。主要结果是参与者每周至少比基线增加一次完全自发排便的比例。干预4周后，根据主要结果，普鲁普利没有表现出明显的优势(普鲁普利2mg，35.9%；普鲁普利4mg，40.3%；安慰剂23.4%)。然而，治疗1周后的主要结果显示出明显的优势(普鲁普利2毫克，43.8%；普鲁普利4毫克，50%；安慰剂，23.4%；普鲁普利2毫克和4毫克分别与安慰剂相比，p=0.和0.)。尽管如此，普鲁比利仍然是阿片类药物诱导便秘患者的一种无证治疗选择。临床建议和方法虽然罗马四号标准试图系统地定义阿片诱导的便秘，但到目前为止，还没有关于阿片诱导的便秘的具体治疗方法的多国指南，这些指南可以帮助临床决策。例如，评估当前疗法失败的时间长短，在转向替代疗法之前应该尝试多少种不同类型的简单泻药，或者是否需要进一步的干预，都是不清楚的，在这种情况下需要临床判断。然而，根据英国国家健康与护理卓越研究所关于评估其他泻药治疗慢性便秘的反应的建议，如利纳氯肽，我们主张治疗周期为2周至1个月，尽管这一建议是基于可用的医疗资源。68当接受阿片类药物治疗的患者出现便秘症状(腹痛、排便次数减少、排便模式改变)时，医生应排除导致原发性和继发性便秘的其他原因。68年，当接受阿片类药物治疗的患者出现便秘症状(腹痛、排便次数减少、排便模式改变)时，医生应排除其他导致原发性和继发性便秘的原因。通常，当阿片类药物治疗开始时，应建议采取一般措施，如尽可能增加锻炼以及优化液体和纤维摄入，因为大约50%的患者会出现阿片类药物诱导的便秘。69-72当患者出现与阿片类药物诱导的便秘一致的症状时，简单的非处方药构成一线治疗的主流。如果在临床回顾后，简单的泻药被用作预防措施，那么可以考虑使用另一类非处方药，尽管缺乏证据表明其有效性。然而，使用标准泻药治疗阿片诱导性便秘的患者中，只有46%的患者有有效的治疗结果。73这些治疗的失败可以客观地定义为在至少一周的治疗后BFI评分达到30或更高，应该促使考虑添加PAMORAs或促分泌剂，如路比前列酮。然而，区分便秘患者是阿片类药物治疗的孤立副作用(即真正的阿片类药物诱导的便秘)和阿片类药物所致的酸化便秘具有潜在的重要意义。14布伦纳和他的同事14令人信服地认为，对于阿片类药物加重便秘的患者，考虑到许多干预措施(如pri)的既定疗效，针对其便秘的特定类型或既有原因启动治疗是合理的。14布伦纳和他的同事14令人信服地认为，对于治疗未成熟的阿片类药物加重型便秘患者，开始针对其便秘的特定类型或既有原因进行治疗是合理的。应考虑继续以前成功的治疗，增加PAMORA

知识差距尽管最近取得了进展，但仍有几个知识差距。改善阿片所致便秘结果的核心是教育卫生保健提供者认识阿片所致便秘和阿片加重便秘。这样的教育尤其需要