文献解读——瑞芬太尼在ICU使用地位
发表信息
AnnaJ.Battershill,GillianM.Keating
AdisInternationalLimited,Auckland,NewZealand
Drugs
4.
年
研究数据选择
数据选择要点：
文献来源数据库：MEDLLINE和EMBASE；自己数据库的文献。
纳入的文献时间：-年。
关键词：瑞芬太尼，镇痛，镇静，重症监护，药效学，药代学，治疗应用。
文献选择：选择瑞芬太尼在ICU使用的文献。
研究结果药效学特征瑞芬太尼在动物，健康人群，ICU患者的药效学特征镇痛作用
在成人患者中，镇痛作用与芬太尼相似，是阿芬太尼的16～70倍。
被μ受体拮抗剂纳洛酮拮抗，不能被κ受体拮抗剂拮抗。
健康受试者的镇痛效果评估使用多种疼痛模型。
起效时间1min，消除时间3～10min。
ICU患者瑞芬太尼消除时间不受肾功能以及输注时间影响，机械通气患者，瑞芬太尼消除中位时间比吗啡和芬太尼更短。
对血流动力学的影响
动物模型中，对心率和平均动脉压的抑制呈剂量依赖性。
动物模型中，剂量依赖的血流动力学反应在性质上与阿芬太尼相似，但持续时间更短（10–20vs≥60min恢复时间）。
健康受试者中，负荷剂量2–30μg，相较于基线值，血压和心率显著下降。
冠心病患者，高剂量瑞芬太尼2.0μg/kg/min显著降低心搏指数，心率，平均动脉压，心肌血流量，心肌耗氧量。
一些研究认为在ICU使用瑞芬太尼对血流动力学的影响在可接受的范围内，然而，一项机械通气患者使用瑞芬太尼的研究，剂量≥0.1μg/kg/min显著降低心率和血压。另一项与吗啡对比的研究，显著降低平均动脉压。
对呼吸的影响
健康受试者中，呈剂量依赖性的减少呼吸频率和增加气末二氧化碳水平。
健康受试者中，引起呼吸抑制呈剂量依赖（类似于阿芬太尼），单次使用最早2.5～5min出现呼吸抑制。
在ICU患者中，输注速率0.05μg/kg/min出现呼吸抑制。
ICU机械通气患者拔管后，呼吸频率10次/分的患者瑞芬太尼组小于吗啡组(4%vs13%，p=0.），瑞芬太尼组呼吸频率高于吗啡组(14vs11次/分，p=0.03）。
中枢神经系统影响
在健康受试者和手术患者中，未发现瑞芬太尼与脑血流，脑血管二氧化碳反应性，脑功能有相关性。
ICU急性脑损伤患者或者神经外科手术患者，瑞芬太尼，芬太尼，吗啡对颅内压和脑灌注压影响无显著差异。
外伤性脑损伤机械通气患者瑞芬太尼对颅内压，脑灌注压，脑血流无显著影响。
严重外伤性脑损伤患者增加颅内压，减少脑灌注压。
与镇静剂的相互作用
与丙泊酚合用时，在心肺功能及睡眠上有协同作用。
药代学特征
药代学要点
瑞芬太尼快速分布全身，呈线性，剂量依赖，多室药代动力学模型。
约70%与血浆蛋白结合，透过血脑屏障。
透过胎盘，但对新生儿无影响。
通过非特异性血液和组织酯酶代谢，代谢产物为瑞芬太尼酸，主要通过肾脏排泄。
瑞芬太尼代谢不受肝肾功能影响。
时量半衰期3-4min(药物持续输注停止后浓度减少一半的时间），不受输注时间影响，比消除半衰期更适合评价瑞芬太尼消除。相反，舒芬太尼，阿芬太尼，芬太尼输注时间超过4h时，时量半衰期分别为33.9，58.5，.5min。
有研究表明瑞芬太尼与丙泊酚联合使用，减少瑞芬太尼中央室分布容积和分布清除。
在特殊人群中，新生儿清除率较快，老年人清除率慢，但因ICU用药本来剂量很小，所以不受影响。
新冠肺炎疫情有可能在任何时候突然上升，不能假设其持续下降，有可能出现第二个高峰。
代谢不受肾功能影响
纳入40例ICU患者，肾功能正常/轻度损伤一组（n=10），肾功能中重度损伤一组（n=30）,瑞芬太尼注射72h，结果发现：
瑞芬太尼的药代动力学与肾功能没有显著相关性。
中重度组瑞芬太尼酸清除率较轻度组下降≈75%。
中重度组代谢率是轻度组的8倍，（代谢率预测瑞芬太尼酸与瑞芬的比值）。
尽管RA在中重度患者体内蓄积，但药代动力学显示瑞芬太尼0.15μg/kg/min注射15天，RA也不会超过现有研究报道的浓度。
有效性研究
早期研究早期的三个非对照临床研究：
研究纳入非心脏手术但呼吸衰竭需要机械通气的患者46例，平均年龄63岁，瑞芬太尼平均输注速率为0.14μg/kg/min，平均输注时间9.8h，最长输注78h，镇静不足加用咪达唑仑。机械通气患者拔管后15min苏醒率为67%，拔管后45min苏醒率为87%，单独使用瑞芬太尼就可以提供适当的镇痛镇静患者比例为37%。
研究纳入ICU患者10例，平均年龄68岁，不同剂量作用试验，发现瑞芬太尼0.05μg/kg/min在病人不失去意识的同时可以提供有效镇静。
研究纳入冠状动脉旁路搭桥术患者例，术后平均使用瑞芬太尼4.8h，输注速率1μg/kg/min，术后平均4h患者可以听到指令，平均5.2h患者有充足的呼吸，平均6.1小时拔管，其中早拔管的患者与更早出院相关。
瑞芬太尼与其他阿片类比较研究瑞芬太尼在ICU机械通气患者中与其他阿片类药物对比研究
瑞芬太尼在ICU神经重症患者中与其他阿片类药物对比研究
儿童患者研究儿童患者的两个研究：
研究纳入脊柱手术患者22例，平均年龄13岁，瑞芬太尼平均输注速率0.1μg/kg/min，芬太尼平均输注速率1.5μg/kg/h，镇静不足加用丙泊酚。ICU住院时间瑞芬太尼组3天，芬太尼组2天，机械通气时间两组分别为19h和18h。
非对照研究纳入18例新生儿，瑞芬太尼平均输注速率0.15μg/kg/min，平均输注时间66.9h，最佳镇痛输注时间平均22h，停用瑞芬太尼后，平均拔管时间18min。
瑞芬太尼在ICU其他操作性疼痛中有效性研究
更换敷料
ICU严重烧伤患者31例，4个月时间，非插管患者使用瑞芬太尼0.3mg/h，插管患者0.88mg/h。平均累积剂量11.96-mg/天。瑞芬太尼可提供充分镇痛。
气管内吸引术
外伤性脑损伤机械通气患者20例，负荷剂量1、2、4μg/kg，之后以输注速率0.25、0.5、1μg/kg/min，呛咳反应分别减少20%、25%、75%。
瑞芬太尼耐受性
成人患者：大部分研究表明不良反应发生率，瑞芬太尼与芬太尼，吗啡无显著差异。
儿童患者：瑞芬太尼在儿童患者中耐受性良好，不良反应发生率与芬太尼无显著差异。
瑞芬太尼药物经济学
研究结果分两个方面：
瑞芬太尼组花费小于芬太尼组，且能减少住院时间，机械通气时间等。
瑞芬太尼组花费与芬太尼组无显著差异，但看护费用及物理治疗费用显著下降。
目前药物经济学研究多集中于通气时间，住院时间等，还没有减少机械通气引起不良反应的经济学研究，比如肺炎等。
瑞芬太尼用法用量
用法用量要点：
在欧洲，瑞芬太尼有在ICU用于18岁以上成人患者镇痛的适应症。
瑞芬太尼在ICU使用不推荐负荷剂量，起始剂量推荐0.1～0.15μg/kg/min，以0.μg/kg/min调整，大于或等于5min调整一次，输注速率到0.2μg/kg/min未达到充分镇静，使用镇静剂。
肾损伤及老年患者无需调整剂量。
撤药时逐渐减量，以25%调整。
瑞芬太尼在ICU的使用地位总结
指南推荐镇痛为先的镇静理念。
瑞芬太尼起效快消除快，可控，不蓄积，代谢不受肝肾功能影响。
瑞芬太尼提供有效的镇痛镇静，减少镇静剂使用，减少拔管时间，机械通气时间，ICU患者住院时间。
神经功能损伤患者，瑞芬太尼有助于快速清醒，辅助其他检查。
适用于操作性疼痛。
耐受性良好。
编辑
孙雪飞
审核
武怡鸥
排版
仲敏
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