神经重症患者的神经系统评估上 [复制链接]

翻译：方春晓编辑：未亚平

摘要镇静剂的使用在ICU和NCCU中是很普遍的，能降低脑氧耗，但也使神经系统评估更加困难。因此，出于神经系统评估的目的，有时需要间歇性地停用镇静剂，这被称为神经系统唤醒测试（neurologicwake-uptest，NWT）。对镇静的脑损伤患者的进行持续神经系统评估，NWT是金标准。NWT也能产生急性应激反应，伴有血压、呼吸频率、心率和ICP等升高，然而在小部分脑损伤患者中使用脑微透析和脑组织氧监测表明，这种急性应激反应并不能反应脑代谢的变化，并且很少影响氧合。NWT的绝对禁忌症：原有的颅内高压，巴比妥类药物的应用，癫痫持续状态和体温过高。但是，在对ICP进行初步控制，或对于血流动力学不稳定、严重的躁动以及呼吸窘迫的患者来说，使用镇静剂是存在严重隐患的。很多监控方式虽然已经得到广发的推荐，但是我们依旧不是明确使用这些监控方式能否收集更多相关的临床信息，尤其是在同时使用多模态脑功能监测时。虽然各种监控方式可提供有关神经功能的独特且相关的信息，但是，它们在改善患者预后和指导治疗中的作用尚未得到充分的阐明。关于NWT最佳唤醒频率尚缺乏足够的循证医学证据，并且唤醒频率也因脑损伤原因而异，而且至目前为止，我们在文献中仅发现了一项具体建议，这更加说明了其效用的不确定性。最常被推荐使用的镇静剂是丙泊酚，因为它起效快，作用时间短，并且降低了大脑能量代谢。右美托咪定可用于连续性NWT，以及非插管患者或丙泊酚输注综合征（PRIS）患者。不推荐使用咪达唑仑，原因是它存在组织积聚性，并且残留的咪达唑仑容易使NWT出现误判。因此，在特定的患者中，NWT具有良好的耐受性，仍被推荐作为持续神经系统监测的金标准。根据某一个专家小组的建议，NWT应每天至少应进行一次。丙泊酚或右美托咪定是主要的镇静剂选择方案，均可以快速唤醒，并保持一致的NWT唤醒结果。

前言

在重症监护病房（ICU）和神经重症监护病房（NCCU）中，对患者使用镇静剂的情况是十分普遍的，这是进行气管插管和机械通气的必要措施，但使用镇静剂也是一把双刃剑。镇静剂具有良好的临床实用性，例如控制患者的痛苦，减轻焦虑和消除疼痛，同时对神经系统也具有独特的益处，包括降低代谢需求和能量消耗，减少应激相关损伤，控制体温、颅内压（ICP）以及癫痫发作。但是，镇静过度也会带来并发症，包括使某些疾病发病率增加，肺炎相关的通气时间延长，肌肉萎缩，静脉淤滞，血栓形成以及延长的ICU住院时间。此外，因这些并发症所带来的不必要的神经影像检查，医院的成本。镇静次数太少会加重躁动和自主神经不稳定，进而导致ICP升高，高血压，心动过速和脑耗氧量增加。因此，即使为了达到最佳镇静效果，我们也必须仔细权衡风险和获益。

镇静剂的应用还使得准确的神经系统检查更为困难，持续的镇静可能掩盖患者神经系统状况的重大变化。令人担忧的是，超过40％的颅脑外伤（TBI）患者在10天内表现出神经功能的显着恶化。我们已经知道在脑损伤的早期，会出现一种继发性的脑功能恶化，这种脑功能恶化是多样的，并且难以预测。这是由于继发性损伤级联反应能激活了炎症系统，兴奋性*性递质，以及各种代谢和血管感应，从而增加氧化应激，提高ICP，增加能量代谢需求，引起脑水肿，激活凝血级联反应，进而阻断局部脑血流。持续的镇静也使得格拉斯哥昏迷（GCS）评分更加困难。GCS评分是必须进行的措施，因为GCS评分是可靠的预后指标和潜在的手术干预指标，并且可以高度预测TBI患者的6个月预后。综上所述，短暂停止镇静以进行准确的神经系统评估，也就是神经系统唤醒测试（NWT）是必要的。NWT被认为是进行神经系统监测的金标准，并且是神经系统病理解剖定位、识别未诊断的神经系统疾病、监测早期神经系统损伤体征、确定预后并指导适当治疗的基础。

在ICU和NCCU中，连续NWT是对患者神经功能进行连续评估不可或缺的一部分，但是需要注意的是，在此过程中需要临时停用镇静剂，这会导致大量的交感神经系统（SNS）放电，通过提高ICP，进而减少脑灌注，并增加脑耗氧量，最终导致神经系统损伤。因此，进行NWT时必须与临床上获得的其他信息进行权衡。此外，随着多模态脑功能监测应用的不断增加，临床上我们可以获得足够多的信息，使得NWT显得不仅有害，有多余。因此，本文旨在阐明NWT的作用，论述它是否它仍然具有如多模态脑功能监测般的作用，是否存在最佳唤醒频率，可以给患者带来更多获益并尽可能减少风险，以及镇静剂的选择是否会对这些问题产生影响。

多模态脑功能监测

健康的大脑具有强大的自我调节能力，在平均动脉压（MAP）65-mmHg范围内可以保持恒定的脑血流量（CBF）。当神经系统遭到损伤的情况下，经常存在局部脑血流或全脑血流自我调节功能障碍，因此在这种情况下，经常需要对ICP和CPP进行持续监控。使用经颅多普勒（TCD）可能有助于评估大脑血流自我调节功能障碍的程度。其他监测方式包括脑组织血氧监测（PbtiO2），颈静脉血氧饱和度（SjvO2）监测，以及通过脑微透析（MD）进行脑神经递质检测。新型的同时侵入性较小的检测技术还有视神经超声，同时自动瞳孔计（可直接加强NWT的唤醒测试）应用得也越来越多。最后，脑损伤生物标志物在诊断和预后中的作用也逐渐开始显现。

ICP

正常ICP在5-15mmHg之间，ICP升高即ICP升高20mmHg并持续5分钟以上。可以通过将导管置入侧脑室以进行侧脑室外引流（EVD），或通过置入脑实质内监测器（IPM）来实现对ICP的监测。EVD与IPM在检测ICP时经常出现不一致，但是经过矫正后它们存在较高的一致性。EVD测量被认为是最准确的，但是它也增加了感染和出血的发生率。此外，当保持持续开通状态时，EVD通常会出现监测错误。但时因为EVD具有排出CSF的能力，有助于控制难治的ICP升高，EVD已经被推荐使用。

ICP监测目前已经被推荐作为官方TBI指南的一部分，因此在NCCU中，对颅脑损伤的患者进行ICP监测已得到广泛使用。脑外伤基金会（BTF）建议对CT扫描异常的昏迷患者（GCS评分3-8分）进行监测。国际多模态脑功能监测多学科共识强烈建议进行ICP监测，以及临床检查和其他监测方式，以准确地预测和指导治疗。ICP通常在脑损伤后升高，并且也是公认的发病原因，尤其是TBI后的死亡的患者。有证据表明积极治疗升高的ICP可以改善TBI患者的预后。但是人们也开始担心，至少在TBI患者中ICP监测不能改善临床预后，并且使用ICP可能会增加死亡率，BESTTRIP试验证实了这一点，该试验表明，ICP监测指导的治疗并不优于NWT和连续CT扫描指导的治疗。对于大脑半球缺血性卒中并伴有脑水肿的患者，不建议进行ICP监测。

视神经超声

视神经超声是一种通过测量视神经鞘管直径（ONSD）来测量ICP，是一种快速、经济、高效的非侵入性方法。视神经鞘膜与硬脑膜相连续，其内含有CSF并与脑蛛网膜下腔相通。在球后视神经前部3毫米处进行测量，当ONSD为5毫米时，ICP约为20mmHg。对六项研究的荟萃分析计算出检测出ICP升高的敏感性为90％，特异性为85％；而另一项前瞻性研究计算出的敏感性为93.35％，特异性为86.67％，可用于确定ICP升高。这意味着，使用这种监测方式会忽略6％-10％的ICP升高的患者，但是考虑到它在床旁的快速易用性，这是一个可以接受的折衷结果，并且当与临床检查结果相结合时，可以消除这些限制。总体而言，测量ONSD已经成为一种可靠的监测ICP变化的初始筛选工具。由于ONSD的变化会在ICP变化5分钟内发生，因此对于快速追踪患者的ICP变化也很有用。此外，在无法使用侵入性监测技术的情况下，这可能起特别关键的作用。

CPP

可以通过监测ICP来计算rCPP，因为CPP=MAP–ICP，但是由于ICP和MAP零点位置不同，因此这种计算方法存在不准确性，这也是获得准确一致的CPP的技术障碍。这是一个大问题，因为许多有关推荐CPP阈值的研究都未报告其获得CPP的方法。此外，BTF指南指出CPP的零点位置已按照惯例校准为右心房水平。大多数脑损伤患者的头部抬高保持30o，心脏与头部之间存在的30cm距离可将CPP高估11mmHg，而在头部抬高50o时，CPP可高估18mmHg。因此，对于床头抬高的患者，将动脉换能器放置在颅中窝的水平位置（近似于耳屏）是至关重要的，因为这可确保准确的CPP测量。

BTF建议的CPP范围为60-70mmHg之间。至关重要的是，CPP升高超过70mmHg不仅与TBI患者的不良预后有关，也与肺损伤有关，而CPP低于70mmHg则与脑缺氧恶化有关。Andrews等人发现，低CPP合并低血压是TBI患者死亡的最佳预测指标，但是，不同研究的结果差异很大。在一项研究中，一半的患者受益于较高的CPP，另一半则受益于较低的CPP。为了减弱这种可变性，一些人建议通过监测脑血流量的自我调节能力来个体化滴定CPP。

SjvO2

监测SjvO2用于获取与脑供氧、脑灌注和脑耗氧有关的信息，它是通过将光纤式血氧计导管置入颈内静脉球远端的颈静脉孔，或间断检测颈静脉血样来测量的。测量到SjvO2可能会测量错误而较正常值高，其原因可能是由于颈内静脉接受到大脑外的血流，当呼吸过快时大脑外的血流就可能与来源于大脑内的血流混合，或者由于导管错误放置了几公分。这种监测方式在严重的全脑缺血，或脑梗死面积较大时使用有限，因为SjvO2可能会由于缺血组织不完全摄取氧气而升高。

SjvO2的正常值范围为55%-75%的氧饱和度（O2sat）。SjvO2较低表示缺血，而50%和75%的值均与患者预后不良相关。然而，由于一项正电子发射断层扫描（PET）研究表明，至少约13％的大脑缺血后，SjvO2才会下降到50％，因此对SjvO2监测的临床实用性存在担忧。正常范围的SjvO2也经常出现在进行性局灶性缺血，充血和/或分流，以及频繁出现的、假阳性的氧饱和度下降等情况。Vidgeon等人认为持续临床SjvO2监测并没有确凿的证据来支持。

PbtiO2

脑氧监测可提供与局部脑组织氧合有关的信息，正常值范围为15-30mmHg（2-4kPa），临界缺氧阈值通常设定为10mmHg（1.33kPa）。通过将薄电极放置在缺血高风险组织附近来进行局部脑组织脑氧监测，或放置在额叶白质来进行弥漫性脑损伤的全脑脑氧监测。通过放置在局部缺血危险组织中进行局部测量或额叶白质中的薄电极进行此监测，以估计弥散性脑损伤中的整体脑氧合。TBI后已经可以监测到不同脑组织不同的缺血缺氧程度，这些短暂的局部缺血与患者预后恶化相关。脑缺氧（PbtiOmmHg）的脑损伤患者的预后明显较差，死亡率增加。BOOST-II试验显示，当通过PbtiO2联合ICP监测指导治疗时，与单独使用ICP知道治疗相比，预后较好，死亡率较低。一项系统性评价得出PbtiO2以及ICP/CPP联合执导的治疗要优于单独ICP/CPP指导的治疗。但并非所有试验结果都是如此，并且它们很大程度上所基于的证据质量低下，因此，PbtiO2指导的治疗和临床预后仍存在争议。

颅内微透析（MD）

MD被用来测量大脑中的神经生化改变，它是通过置入微透析导管来进行测量的，而这种微透析导管装有一种半透膜，半透膜内有人工CSF，可以被动扩散并测量各种神经递质，代谢底物和产物，例如葡萄糖，乳酸，丙酮酸，甘油，谷氨酸等。MD导管可以放置在邻近病灶的附近以检测早期的代谢改变，或者在弥漫性损伤的情况下可以放置在非优势的额叶区域。

它最有前景的应用是在临床症状出现前检测到局部组织缺血和神经元损伤，从而可以早期干预以挽救脑组织。LPR是脑缺血和氧化还原状态的敏感标志物，LPR升高与脑损伤后症状严重程度和死亡预后相关。LPR25与TBI的预后不良有关。在TBI和蛛网膜下腔出血（SAH）患者中，LRP升高以及低血糖与患者的预后恶化相关。一项研究表明，LPR升高40所经历的时间长度与6个月时的额叶萎缩相关。因此，MD提供了对脑损伤后细胞生物学及其混乱程度的独特检测方式。MD的使用越来越多，并且已经建立了某些共识，将LPR的警戒水平设置为30，和/或将葡萄糖设置为0.8mmol/L。尽管有广阔的应用前景，但其作为指导临床决策工具的整体价值尚待充分阐明。

局部CBF

热弥散血流测定（TDF）可以直接测量局部CBF（rCBF）。这种测量是通过把近端和远端带有热敏电阻的探针插入大脑中来完成的，该探针可计算出维持它们之间的温差所需的功耗，这种功耗与脑组织灌注成正比。通常将探针插入“高风险”组织的附近，例如有血管痉挛风险脑白质区域。由于有关TDF如何指导治疗的临床数据稀疏，能测量的体积很小，以及对位置的高度敏感性，其使用受到限制。同样地，关于多模态脑功能监测的共识总结指出：TDF探针可用于识别有局灶性缺血风险的患者，但是证据的质量很低，推荐强度较弱。最近的一项系统评价发现，非常低和非常高的rCBF均与不良预后相关，并与颅内高压相关，同时rCBF和PbtiO2在很大程度上是一致的。但是，他们强调尚缺乏足够数据，指出在广泛应用之前需要进行更多的研究。

脑损伤生物标记物

血液或脑脊液脑损伤生物标记物的检测是一种经济、有效且侵入性较小的工具，可有助于疾病分类、预后判断和疾病进程的跟进。其中研究最多的包括SB，胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP），泛素羧基末端水解酶同工酶L1（UCH-L1），神经元特异性烯醇化酶（NSE）和神经丝轻链（NFL）。其中，一些TBI官方指南只推荐了SB，然而在真实世界中它却没有达到最佳标准，这在很大程度上是由于它的特异性差，以及很大部分存在假阳性。在这些指南中，根据SB水平，SB可用于急诊科（ED）患者进行CT扫描分诊。在ALERT-TBI研究中，他们发现GFAP和UCH-L1的组合对患者进行CT扫描分诊高度敏感。在另一份报告中，GFAP水平对CT扫描阳性的预测性很高，添加其他生物标记物并不能改善辨别力。因为后期生物标记物升高表明发生了继发性脑损害，而不能预示即将发生的继发性脑损害，因此，生物标记物在连续NCCU评估和指导治疗中的积极作用是微不足道的。

然而，各种生物标记物仍然是神经元损伤的可靠指标。严重TBI在24小时内SB水平升高与死亡率密切相关，而NSE和GFAP升高也与死亡率密切相关，同时也与病变扩大和脑缺氧相关。因此，NCCU中的连续监测这些生物标记物可以帮助确定损坏的程度，或者是否有新的那损伤正在发生，这可以动态监测不同生物标记物来完成，例如GFAP与SB，前者在初次受伤后会持续几天，后者会在数小时内上升和下降。此类措施对预后和诊断的影响是显而易见的，但是如何指导持续治疗尚不清楚。此外，如果神经元损伤标记物的确可靠，利用生物标记物进行NWT将是持续安全性评估的重要一步。

联合监测

这些多模态监测方式均可提供与神经功能相关的独特的、与临床相关的信息。这些方式可以协同补充彼此的信息，因此可以同时使用多种监视方式。当联合使用时，相似病理的模式出现可以反映出潜在的病理恶化，并有提高发现早期变化的可能性。此外，还需同时使用局部脑（MD，PbtiO2，TDF）和全脑（ICP，CPP，SjvO2，生物标志物）损伤的监测，以确保对正在进行的病理损害有全面的了解。

例如，当评估MM预测低灌注的实用性时，Muizelaar建议利用ICP，CPP和PbtiO2进行联合监测。此外，Smith等人认为同时测量ICP和脑氧是一种简单且复合逻辑的方法，因为探针可以对以上两者进行同时监测，因此，最近西雅图国际脑损伤共识大会（SIBICC）指出，PbtiO2应该是ICP后的第二个需要监测的指标。

多模态神经系统监测的结论

当评估MM预测低灌注的实用性时，Muizelaar建议利用ICP，CPP和PbtiO2进行联合监测。此外，Smith等人认为同时测量ICP和脑氧是一种简单且复合逻辑的方法，因为探针可以对以上两者进行同时监测，因此，最近西雅图国际脑损伤共识大会（SIBICC）指出，PbtiO2应该是ICP后的第二个需要监测的指标。

NWT

暂时或间歇性地停止机械通气患者镇静剂的应用以减轻过度镇静的危害，被称为每日中断连续镇静（DIS）试验。尽管DIS试验得到了广泛的应用和研究，但是很多综述关于其效用的结论相互矛盾，所以依旧缺乏可靠的指导意见，不过NWT，即每天停止镇静剂以进行神经系统检查，仍被认为对ICU和NCCU脑损伤患者进行评估的金标准。神经影像学和多模态监测都无法替代神经系统检查，它仍然是评估脑损伤患者（从中风到SAH和TBI）的最有价值的工具。最近一个旨在对神经重症指导建议进行更新的重症监护学术研讨会指出，神经系统查体以及神经成像和多模态监测的应用对于昏迷患者的准确评估是必不可少的。SIBICC小组建议对于正在进行ICP监测的TBI患者，需要进行NWT以促进准确的神经系统查体。就NWT绝对禁忌症和相对禁忌症达成共识，SIBICC小组无法达成共识，但是他们认为当ICP在可接受的范围内（22mmHg）并至少持续24小时，NWT是可以进行的，这与颅内高压被认为是NWT的绝对禁忌症相吻合。其他绝对禁忌症包括巴比妥类药物治疗，癫痫持续状态或高热。

重要的是，NWT并不是真实的觉醒反应，而是一种唤醒反应。GCS评分中的肢体运动评分（GCS-M）是NWT的重要内容，通过要求患者遵守简单的命令来进行，如例如移动肢体，挤压医生的手指等。如果无任何反应，则可施加疼痛刺激，如磨擦胸骨，按压眼眶或下颌，挤压斜方肌等，同时观察患者的肢体反应。NWT的其他重要组成部分还包括：观测瞳孔大小以及双侧瞳孔是否等大，直接/间接瞳孔光反射，肢体的任何局灶性神经功能缺损症状。自动红外瞳孔计已成为一种快速、无创的神经系统监测手段，能够对瞳孔反应进行客观的评估，并大大提高瞳孔检查的可靠性和敏感性。瞳孔光反射的恶化是脑损伤患者预后的有力预测指标，而细微的瞳孔变化通常是ICP升高，继发性脑损伤，脑水肿，脑积水和脑组织移位的征兆。

神经系统病变进展是指GCS-M降低≥2分，或出现瞳孔异常，不过这仍需要进一步研究。不管多模态监测的实用性如何，NWT仍然是评估患者总体情况不可或缺的组成部分，它可以较早发现某些神经系统病变的进展，或者某些神经系统病变的进展只能通过神经系统查体才能发现，同时它也有助于对患者的评估以及治疗效果的监测。许多患者可能会存在持续脑损伤，而其他的监测手段难以发现。NWT尤其适用于去骨瓣减压的患者，或SAH引起的脑血管痉挛，这是因为病情恶化可能出现在ICP升高或神经影像学改变之前，例如颞叶出血的患者可能会发生脑疝，而ICP却不会随之升高；大脑半球缺血性脑卒中后继发的脑水肿患者，例如恶性脑中动脉（MCA）梗塞，不建议进行ICP监测，因为ICP几天内不会升高，此外即使ICP20mmHg也会出现中线移位和瞳孔异常改变。以上这些例子就需要早期进行NWT。BTF建议进行去骨瓣减压以控制晚期难治性ICP升高，它的更新内容也与NWT密切相关。表1概述了适应症和禁忌症。

未完待续。。。