翻译：叶瑞编辑：李沂玮体外膜肺氧合（ECMO）患者的镇静治疗是治疗重症患者面临的一个普遍挑战。ECMO期间使用丙泊酚的安全性数据一直是不一致的。我们的目的是研究丙泊酚使用对氧合器寿命的相关风险因素，并探讨在不使用治疗性抗凝的情况下丙泊酚对氧合器膜的影响。对接受丙泊酚的成人呼吸支持ECMO患者与未接受丙泊酚的患者进行回顾性分析，并通过在更换氧合器前的持续时间、丙泊酚的使用和/或ECMO支持期间的更换次数评估预后。在纳入分析的63名患者中，有46%患者在ECMO期间接受丙泊酚作为镇静方案的一部分。与未接受丙泊酚的人群相比，使用丙泊酚与氧合器故障发生率的增加无关（21%丙泊酚组与6%对照组，p=0.13）。即使在未抗凝的情况下，丙泊酚也不会增加氧合器失效的风险（p=0.63）。预测氧合器失效风险的唯一预测因子是ECMO期间发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）。这项研究的结果进一步支持了在呼吸支持ECMO期间，即使在没有抗凝的情况下，使用丙泊酚也是安全的。镇静、异丙酚、ECMO、抗凝、氧合器运行时间、氧合器置换体外膜肺氧合（ECMO）是一种人工循环支持技术，在过去的十年里发展迅速，成为治疗难治性心衰和/或呼吸衰竭的重要选择。与用作心脏移植桥梁的心脏ECMO支持不同，在年H1N1肺炎爆发后，呼吸ECMO支持才得以迅速发展。到年，报告显示，使用呼吸ECMO支持的病例超过例。ECMO患者的处理通常是复杂的，其中需要不同的治疗方法，包括针对心脏和/或呼吸衰竭的潜在原因，还需要预防各种并发症。在ECMO支持期间确保足够的镇静是极其重要的，因为患者通常有其他需要更深层次镇静的病因，例如严重的低氧血症或预防类似于自我拔管之类的严重事件。在这些人群中通常会遇到许多药代动力学变化，包括增加药物在ECMO回路中的分布和/或吸附量。例如，现已充分证明，在危重病人镇静中常用的高亲脂性药物粘附在回路的不同组成部分中（套管和氧合器），从而应增加剂量以达到血药浓度。尽管丙泊酚是重症监护病房常用的一线镇静剂之一，但ECMO期间丙泊酚的使用受到一定限制，且通常不提倡使用。由于药物吸附和之后更高的剂量要求，许多临床医生担心发生异丙酚输注综合征（PRIS）的风险。此外，已有研究证实，在ECMO运行期间脂肪乳剂可能发生分层、凝集，导致氧合器故障。由于丙泊酚乳剂与脂肪乳剂相同，因此从这些研究中推断的结论限制了丙泊酚的使用。与体外生命支持组织（ELSO）合作进行的一项国际调查证实了该假设。对于需要呼吸支持的ECMO患者，很少使用丙泊酚（36%的受访者）作为镇静剂。然而最近，随着丙泊酚在ECMO中安全性不断被证实，重新引起了人们的兴趣。最早的研究是在年进行的一项独立分析，评估了不同剂量的丙泊酚对氧合器性能的影响，结论发现丙泊酚对氧合器气体交换能力的影响风险最小。霍尔费尔德等人回顾性分析了丙泊酚在ECMO患者中的使用情况，并证实丙泊酚的安全性，且不缩短回路寿命或升高氧合受损的相关风险。Lamm等人也报告了类似的结论，但在他们的人群中，丙泊酚更主要用于心脏ECMO支持，而不是呼吸支持。值得注意的是，在上述所有研究中，治疗性抗凝始终是为了抑制凝血活性和防止血栓形成。然而，ECMO期间镇静/镇痛药的选择通常取决于临床医生的偏好。与循环ECMO支持不同，在一些呼吸ECMO支持的患者中，由于各种原因，是在没有完全抗凝的情况下运行的。由于研究人群的不一致性，我们试图研究成人呼吸支持ECMO患者使用丙泊酚是否与氧合器失效风险增加相关。由于我们纳入的多数患者，最终没有得到标准剂量的抗凝治疗，我们旨在探讨无抗凝治疗时，丙泊酚对氧合器寿命的影响。
材料和方法
这是医院医院（HGH）进行的回顾性观察分析。纳入ECMO登记处获得（年12月至年12月）的所有成人呼吸支持ECMO患者。纳入标准为患者接受至少48小时的呼吸ECMO（即静脉-静脉ECMO；VV-ECMO）支持。排除标准包括ECMO支持少于48小时或合并心脏适应症（即静脉-动脉ECMO[VA-ECMO]或ECMO-CPR[ECPR]）。数据收集包括患者临床特征ECMO支持的适应症和持续时间、ECMO期间需要进行任何管路更换的次数、因氧合器故障、非氧合器故障导致的管路更换次数、ECMO期间治疗性抗凝的使用情况，ECMO时APTT时间。对于未抗凝的患者，应记录未抗凝的原因。丙泊酚总的日剂量、丙泊酚ECMO期间总剂量和氧合器失效前48小时的丙泊酚总用量。此外，记录丙泊酚每日平均APTT和氧合器失效前48小时的平均APTT时间，未接受丙泊酚的患者在氧合器失效前48小时的平均APTT时间。其它，可能影响循环管路完整性的其他因素，包括输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、浓缩凝血因子和其他体内平衡剂也收集在内。还记录肠外营养（PN）的使用情况，注意避免使用脂肪乳剂。所有的ECMO治疗采用带有氧合器的心脏辅助系统和聚甲基戊烯气体交换膜。研究医院机构审查委员会（MRC编号：01-17-）审查和批准。定义氧合器膜失效简单地定义为氧或二氧化碳交换能力的损害。然而，临床上，不同的中心使用不同的标准来定义膜衰竭。在我们中心，管路更换的最终决定通常由治疗ECMO的重症医师决定。因“氧合器膜故障”而进行的电路交换通常适用于以下情况：1、膜机械性能的显著变化，即循环阻力增加，表现为跨膜压力逐渐或突然增加（增加?dP，或?dP50mmHg）。2、膜的氧合功能减弱，表现为氧合后PaO2非常低，通过膜的总氧交换减少。3、膜功能的二氧化碳清除率降低，其特征是尽管气流量增加，但仍然保持较高的PaCO2。证实了通过膜的二氧化碳清除减少。非“氧合器膜故障”的情况下，也应考虑管路更换的情况包括：1、即使气体交换没有严重受损，不明原因的进行性DIC。2、不明原因的溶血。3、急性泵头血栓形成（PHT），临床表现为泵的声音突然发生变化（研磨声）和机械性溶血和/或血小板减少。4、疑似ECMO管路感染（尤其是念珠菌病）。5、其他特殊情况。由于这项研究的目的是调查丙泊酚的使用与氧合器故障的关系，医生的笔记和记录的交流被考虑作为分析和关联的依据。当管路更换为非必要时，或者由于其他原因，它只被记录在管路更换的总数量中，但不包括在“氧合器故障和更换”的分析中。
结果
主要结果是评估丙泊酚是否与氧合器衰竭的风险增加有关。将使用丙泊酚与未使用丙泊酚的人群进行比较，并通过未更换氧合器功能的持续时间（以天为单位）以及丙泊酚使用和/或ECMO支持天数内氧合器更换次数来进行评估。对接受丙泊酚的患者未抗凝时是否增加了氧合器失效的风险进行亚组分析。次要结果是对理论上可能影响氧合器完整性的不同因素的单变量和多变量回归分析。所有患者的临床结果评估包括ECMO支持时间和ICU出院状态。基线特征共有82名患者在研究期间需要ECMO支持。18名患者被排除。在纳入分析的63名患者中，29名患者（46%）在ECMO支持期间接受丙泊酚作为其镇静方案的一部分。需要ECMO支持的最常见原因是肺炎（几乎占一半）。基线人口统计学和氧合器临床数据在不同人群中没有显著差异（表1）。结果显示，如果患者接受丙泊酚，他们倾向于在ECMO支持下持续更长时间（p=0.）。管路更换和氧合器膜故障在整个人群中，管路更换率相对较低（11名患者共进行了15次更换）。其中，有7个不在结果分析中，因为它们是非氧合器故障相关的（包括两个选择性更换、一个念珠菌病、一个透析端口连接断开和四个其他原因）。因此，最终仅有8种更换纳入分析。虽然没有达到统计学上的显著性，但与对照组相比，接受丙泊酚的患者氧合器运行时间往往更长（平均值：丙泊酚23.3天，对照组17.6天，p=0.43）。图1显示了两组之间氧合器更换的自由度。主要结果与未使用丙泊酚的人群相比，丙泊酚与管路故障发生率的增加无关。在丙泊酚组的29名患者中，20.7%出现氧合器故障，而未接受丙泊酚治疗的患者中为5.9%（p=0.）。在整个ECMO过程中，丙泊酚的中位剂量为mg（min，max，IQR:mg，72.mg，mg）。2例（33.3%）在氧合器失效后48h内给予丙泊酚，平均剂量.46mg。令人惊讶的是，与未接受丙泊酚的患者相比，在管路更换前48小时接受丙泊酚可降低管路故障的几率（OR0.，95%CI:0.06–0.，P值0.）。而我们注意到，与对照组相比，将丙泊酚作为镇静方案的一部分并且经历了氧合器故障的患者，使用异丙酚的时间往往更长（p=0.，表2）。当对抗凝治疗效果和相关的管路故障风险进行分析时，即使在ECMO支持期间没有抗凝，丙泊酚也没有增加管路故障的风险（p=0.，表2）。图2显示了未接受任何形式的静脉抗凝（全膜或膜前抗凝）的不同原因。当对整个人群进行分析时，无论是否使用丙泊酚，无全身抗凝时，氧合器衰竭的发生率均为12.5%（p=0.）。次要结果次要结果以单变量形式进行检验，多元回归分析来探讨氧合器失效的不同预测因素。在单变量分析中，唯一一个在统计学上能预测氧合器失效风险的预测因子是在ECMO过程中发生HIT。对被认为具有统计学意义或临床相关的不同预测因素进行多元回归分析。然而没有一个预测因素与结局显著相关。
讨论
镇静在ECMO患者的整体管理中起着至关重要的作用，其要求从最低程度的镇静（通常称为“清醒”患者）到深度镇静（或“药物诱导的昏迷”）。虽然适当的镇静管理是ECMO患者管理的基石，但描述它的文献很少。ECMO期间镇静管理的部分挑战在于经常会需要更高的剂量和要求。危重病人常用的不同镇静剂，包括咪达唑仑和丙泊酚，已证实在管路中会出现药物分离、吸附和损耗。这通常伴随着这样一个事实，至少在最初，许多重症监护医生的目标是在呼吸ECMO支持的情况下使肺部得到休息，或者在心脏支持的情况下稳定生命体征。因此，与非ECMO患者相比，通常会需要更高的镇静剂量要求。丙泊酚起效和代谢作用快，半衰期短，代谢物少，不增加谵妄风险，是一种用于不同危重病患者（即医学、外科或神经科）的一线镇静剂。然而，作为苯酚的一种高度亲脂性衍生物，该药物通常是由大豆油、卵磷脂和甘油混合制成的脂肪乳剂，导致每毫升给药（10%浓度）的脂肪总量为毫克。先前的研究不鼓励在ECMO期间使用脂肪乳剂（包括作为肠外营养的一部分使用的脂肪乳剂或用于不同*物紧急情况治疗的乳剂），部分原因是尽管维持了足够的抗凝水平，仍观察到ECMO管路中脂肪的“分层”和“沉积”以及随后的凝块形成，因此许多重症监护医师在ECMO期间避免使用丙泊酚作为镇静方案的一部分。最近，对于丙泊酚对ECMO影响的研究日益增多。年，Hohfelder等人首次对ECMO患者数据进行了回顾性分析，证实了丙泊酚可能是安全的，不会增加氧合器故障的风险。之后，在年Lamm等人再次确认了调查结果。我们的结果与该两项研究结果一致。然而，在Hohfelder的研究中，丙泊酚的使用主要是以ECMO为桥梁进行移植的患者为主，而在Lamm组，以心脏ECMO支持更为常见。与我们的研究不同。我们选择了需要ECMO进行单纯呼吸支持的患者，排除了有心脏ECMO支持的患者。尽管在原则上，这些标准可能看起来与作为移植桥梁的ECMO相似，但等待移植的患者通常是清醒的，对镇静的需求较低，而急性低氧血症患者需要深度镇静，需要更高的剂量。与其他对照组相比，三项分析（Hohfelder、Lamm和本研究）均报告了与丙泊酚使用下，氧合器运行时间更长。值得注意的是，我们的分析显示，长期使用丙泊酚与氧合器失效的风险更高，这一结果与Hohfelder等人得出的结论一致。近年来，在没有抗凝治疗的情况下运行ECMO已成为许多研究的热点。Hermann等人回顾分析了在无抗凝的情况下，血小板减少症患者行ECMO呼吸支持的安全性，得出无需抗凝剂，也可长时间运行ECMO的可行性。同样，Krueger等人报告静脉血栓预防性给药不增加并发症的风险。在我们的研究中，我们分析了接受丙泊酚的患者，无抗凝和氧合器故障风险的影响，以验证在没有抗凝以预防血栓形成的情况下，丙泊酚的安全性。与接受其他镇静措施的对照组相比，没有任何形式的抗凝剂时，丙泊酚的使用与氧合器失效的几率增加无关。它还强调了在没有抗凝的情况下进行呼吸支持ECMO而不增加血栓形成风险的可行性，再次验证了其他研究的结果。我们试图研究可能影响ECMO回路完整性的其他辅助因子的影响。基于先前与凝集和分层相关的证据，研究了使用脂肪乳作为肠外营养以增加氧合器故障的辅助因素。我们发现使用脂肪乳作为肠外营养和氧合器故障没有显著的联系。尽管样本量很小（三名患者接受了含脂肪乳的肠外营养），但我们的结果与Lamm等人的结果相似，他们发现在较大样本量（n=33名患者）中，含有脂肪乳剂的TPN没有相关风险。氧合器失效的唯一危险因素是ECMO期间发生HIT。年，Ratzlaff等人报告了类似的HIT氧合器故障案例。同样据Choi等人最近进行的一项研究报导，接受VV-ECMO支持的HIT阳性患者中有31%发生回路氧合器血栓栓塞，超过半数的病例需要氧合器或管路更换。HIT可能导致血小板粘附增加并导致血栓形成，尽管理论上吸引人，但对这种直接有关的详细研究可能需要在更大的样本中进行，而现有证据仅限于病例报告或病案系列。
局限性
在解释我们的分析结果时，必须考虑几个局限性。首先，由于其回顾性的性质，我们的数据收集包括完全过渡到电子健康记录之前的时期，一些数据丢失，无法收集和分析，包括丙泊酚总剂量，或其他可评估氧合器完整性相关性的相关实验室检查（例如，D-二聚体、纤维蛋白原、甘油三酯）。第二，在某些情况下，单次ECMO运行期间使用的各种抗凝方案可能会影响安全性。通常，许多患者在完全抗凝、膜前固定小剂量和完全保持抗凝有所差异。由于这种复杂性，我们将接受任何形式的静脉抗凝（膜前抗凝和/或完全抗凝）的患者收集，与从未接受过任何抗凝治疗的患者进行比较。因此，每种抗凝方法（膜前或完全抗凝）与不抗凝或仅预防性皮下注射相比的安全性值得进一步研究。最后，丙泊酚作为镇静方法和目标剂量（在某些情况下为上限剂量）的使用完全交给了重症监护医生，因此处方操作没有得到统一。虽然有些病人使用丙泊酚，但在一些病人中，由于又使用了其他的镇静剂，丙泊酚使用剂量较小；而其他人则根据目标镇静水平接受了所需的剂量。因此，患者接受的剂量和相关的膜衰竭可能是不平衡的。
结论
对ECMO患者镇静的最佳方法的认识仍在不断发展。目前的研究结果进一步支持了先前报道的结论，即在呼吸ECMO支持患者中丙泊酚具有安全性。无论病人是否抗凝或不接受任何形式的抗凝剂以防止氧合器损害，丙泊酚的使用似乎是安全的。然而，其他可能影响氧合器完整性（如HIT）或在无抗凝的心脏ECMO支持期间丙泊酚的安全性的辅助因素可能需要进一步的研究。浙大杭州市一重症
